Urology · N-08

進行前立腺癌の治療

Treatment of advanced prostate cancer

前提：病態: アンドロゲン・蛋白同化ステロイド・抗アンドロゲン薬・性機能作用薬抗がん薬III(トポイソメラーゼ阻害薬・紡錘体阻害薬)
疾患: 前立腺癌

🧠 全体像：進行・転移性前立腺癌metastatic prostate cancer転移性前立腺癌（metastatic prostate cancer）metastatic prostate cancer（転移性前立腺癌）の治療の根幹は、精巣からのアンドロゲン産生を抑えるアンドロゲン除去療法androgen deprivation therapy, ADTアンドロゲン除去療法（androgen deprivation therapy, ADT）androgen deprivation therapy, ADT（アンドロゲン除去療法）である。ADTはがん細胞を根絶eradication根絶（eradication）eradication（根絶）するのではなく活動性を抑制するにとどまり、多くは数年でホルモン抵抗性（去勢抵抗性castration-resistant去勢抵抗性（castration-resistant）castration-resistant（去勢抵抗性））を獲得する。骨転移bone metastasis骨転移（bone metastasis）bone metastasis（骨転移）に対する骨修飾薬・放射性医薬品radiopharmaceutical放射性医薬品（radiopharmaceutical）radiopharmaceutical（放射性医薬品）、症状に応じた支持療法も治療の重要な柱となる。⚠️ 原資料が示す「まず単剤ホルモン療法hormone therapy, HTホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法）→抵抗性獲得後に化学療法・二次ホルモン療法second-line hormonal therapy二次ホルモン療法（second-line hormonal therapy）second-line hormonal therapy（二次ホルモン療法）を追加する」という逐次的な治療戦略は、現行ガイドラインでは大きく更新されている点に注意して学習する。

ホルモン療法（アンドロゲン除去療法）

進行前立腺癌advanced prostate cancer進行前立腺癌（advanced prostate cancer）advanced prostate cancer（進行前立腺癌）における第一選択治療。
抗アンドロゲン薬antiandrogen抗アンドロゲン薬（antiandrogen）antiandrogen（抗アンドロゲン薬）（経口、1日1回）を先行投与し、LHRHアゴニストagonistアゴニスト（agonist）agonist（アゴニスト）投与開始後に一過性に生じるテストステロン上昇（フレアアップflare-upフレアアップ（flare-up）flare-up（フレアアップ）現象）を抑える。
数日後にLHRHアゴニストagonistアゴニスト（agonist）agonist（アゴニスト）を3か月ごとのデポ注射depot injectionデポ注射（depot injection）depot injection（デポ注射）で開始する。
一定期間、抗アンドロゲン薬antiandrogen抗アンドロゲン薬（antiandrogen）antiandrogen（抗アンドロゲン薬）とLHRHアゴニストagonistアゴニスト（agonist）agonist（アゴニスト）を併用する状態をcomplete アンドロゲン遮断（完全アンドロゲン遮断complete androgen blockade完全アンドロゲン遮断（complete androgen blockade）complete androgen blockade（完全アンドロゲン遮断））と呼ぶ。
ホルモン療法hormone therapy, HTホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法）はがん細胞を根絶eradication根絶（eradication）eradication（根絶）するのではなく活動性を低下させる治療であり、PSA値は最終的に0.02付近まで低下しうる。
フォローアップFollow-up Routinesフォローアップ（Follow-up Routines）Follow-up Routines（フォローアップ）：PSA値を3か月ごと、骨盤CTと骨シンチグラフィbone scintigraphy骨シンチグラフィ（bone scintigraphy）bone scintigraphy（骨シンチグラフィ）を6か月ごとに評価する。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='advanced prostate cancer'>進行前立腺癌</span>の診断"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiandrogen'>抗アンドロゲン薬</span>を先行投与（経口）"]
    B --> C["数日後にLHRH<span class='jp-term jp-term-diagram' title='agonist'>アゴニスト</span>開始（3か月ごとの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='depot injection'>デポ注射</span>）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complete androgen blockade'>完全アンドロゲン遮断</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiandrogen'>抗アンドロゲン薬</span>＋LHRH<span class='jp-term jp-term-diagram' title='agonist'>アゴニスト</span>併用）"]
    D --> E["PSA・骨盤CT・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone scintigraphy'>骨シンチグラフィ</span>で定期評価"]
    E --> F{"3〜5年でホルモン抵抗性（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='castration-resistant'>去勢抵抗性</span>）を獲得"}
    F --> G["化学療法：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='docetaxel'>ドセタキセル</span>（1st line）→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cabazitaxel'>カバジタキセル</span>（2nd line）"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='second-line hormonal therapy'>二次ホルモン療法</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='abiraterone'>アビラテロン</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enzalutamide'>エンザルタミド</span>"]

⚠️ この「単剤ADT→数年後に抵抗性が出てから化学療法・二次ホルモン療法second-line hormonal therapy二次ホルモン療法（second-line hormonal therapy）second-line hormonal therapy（二次ホルモン療法）を追加する」という逐次的戦略は、現行の標準治療とは異なる。 2015年以降の複数の大規模genome mutation大規模（genome mutation）genome mutation（大規模）臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）（STAMPEDE、LATITUDE、CHAARTED、ARCHES、TITAN、ENZAMET等）により、転移性ホルモン感受性前立腺癌metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC)転移性ホルモン感受性前立腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC)）metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC)（転移性ホルモン感受性前立腺癌）の診断時点から、ADTに加えて以下のいずれかを早期から併用することが標準治療として確立している。

アンドロゲン受容体経路阻害薬androgen receptor pathway inhibitor, ARPIアンドロゲン受容体経路阻害薬（androgen receptor pathway inhibitor, ARPI）androgen receptor pathway inhibitor, ARPI（アンドロゲン受容体経路阻害薬）：アビラテロンabirateroneアビラテロン（abiraterone）abiraterone（アビラテロン）（＋プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン））、エンザルタミドenzalutamideエンザルタミド（enzalutamide）enzalutamide（エンザルタミド）、アパルタミドapalutamideアパルタミド（apalutamide）apalutamide（アパルタミド）、ダロルタミドdarolutamideダロルタミド（darolutamide）darolutamide（ダロルタミド）など。
ドセタキセルdocetaxelドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル）化学療法：腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）の多い（high-volume）症例で特に有効性が高い。
一部の高リスク症例では、ADT＋ARPI＋ドセタキセルdocetaxelドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル）の3剤併用も検討される。

つまり「アビラテロンabirateroneアビラテロン（abiraterone）abiraterone（アビラテロン）・エンザルタミドenzalutamideエンザルタミド（enzalutamide）enzalutamide（エンザルタミド）は去勢抵抗性castration-resistant去勢抵抗性（castration-resistant）castration-resistant（去勢抵抗性）になってから追加する二次ホルモン療法second-line hormonal therapy二次ホルモン療法（second-line hormonal therapy）second-line hormonal therapy（二次ホルモン療法）」という原資料の位置づけは古く、現在はmHSPCの段階からADTと併用する第一選択治療の一部として扱われる。抵抗性獲得後（去勢抵抗性前立腺癌castration-resistant prostate cancer (CRPC)去勢抵抗性前立腺癌（castration-resistant prostate cancer (CRPC)）castration-resistant prostate cancer (CRPC)（去勢抵抗性前立腺癌）：CRPC）の治療選択therapeutic options治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択）は、初回に何を併用していたかによって個別化される。

化学療法・二次ホルモン療法（ホルモン抵抗性獲得後）

ホルモン療法hormone therapy, HTホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法）開始後、多くは3〜5年でホルモン抵抗性（去勢抵抗性castration-resistant去勢抵抗性（castration-resistant）castration-resistant（去勢抵抗性））を獲得する。
化学療法：ドセタキセルdocetaxelドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル）が1st line、カバジタキセルcabazitaxelカバジタキセル（cabazitaxel）cabazitaxel（カバジタキセル）が2nd line。
二次ホルモン療法second-line hormonal therapy二次ホルモン療法（second-line hormonal therapy）second-line hormonal therapy（二次ホルモン療法）：アビラテロンabirateroneアビラテロン（abiraterone）abiraterone（アビラテロン）またはエンザルタミドenzalutamideエンザルタミド（enzalutamide）enzalutamide（エンザルタミド）（ただし、上記の通り現在はより早期に導入されることが多い）。

去勢抵抗性獲得後の分子標的治療：PARP阻害薬・PSMA標的療法

⚠️ 原資料にはPARP阻害薬PARP inhibitorPARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬）・PSMA標的療法の記載がないが、去勢抵抗性前立腺癌CRPC去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）CRPC（去勢抵抗性前立腺癌）治療の現行標準として必須のため補足する。

PARP阻害薬PARP inhibitorPARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬）（オラパリブolaparibオラパリブ（olaparib）olaparib（オラパリブ）など）：BRCA1/BRCA2などの相同組換え修復homologous recombination repair (HRR)相同組換え修復（homologous recombination repair (HRR)）homologous recombination repair (HRR)（相同組換え修復）（HRR）関連遺伝子変異を有するmCRPCが適応。既にアンドロゲン受容体経路阻害薬ARPIアンドロゲン受容体経路阻害薬（ARPI）ARPI（アンドロゲン受容体経路阻害薬）による前治療歴prior lines of therapy前治療歴（prior lines of therapy）prior lines of therapy（前治療歴）がある場合はオラパリブolaparibオラパリブ（olaparib）olaparib（オラパリブ）単剤、未治療でBRCA1/2変異陽性の場合はオラパリブolaparibオラパリブ（olaparib）olaparib（オラパリブ）＋アビラテロンabirateroneアビラテロン（abiraterone）abiraterone（アビラテロン）＋プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）の併用も一次治療の選択肢となる。適応判定のため、mCRPC患者には生殖細胞系列・体細胞のHRR遺伝子変異検査を行う。
PSMA標的療法（177Lu-PSMA-617など）：PSMA PETで陽性が確認されたmCRPCに対する放射性リガンド療法。当初はタキサン系taxanesタキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系）化学療法およびARPI既治療例に承認されたが、その後タキサン系taxanesタキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系）化学療法を延期しうるARPI既治療例へも適応が拡大されている。

骨転移に対する治療

治療	内容
デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）	RANKリガンド阻害薬
ビスホスホネート製剤bisphosphonatesビスホスホネート製剤（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート製剤）	ビタミンD・カルシウム補充を併用
緩和的palliative緩和的（palliative）palliative（緩和的）放射線療法	アルファラジンRadium-223 (Xofigo)アルファラジン（Radium-223 (Xofigo)）Radium-223 (Xofigo)（アルファラジン）（放射性医薬品radiopharmaceutical放射性医薬品（radiopharmaceutical）radiopharmaceutical（放射性医薬品）、ラジウム223）

⚠️ アルファラジンRadium-223 (Xofigo)アルファラジン（Radium-223 (Xofigo)）Radium-223 (Xofigo)（アルファラジン）（ラジウム223、Xofigo）は骨転移bone metastasis骨転移（bone metastasis）bone metastasis（骨転移）のみで内臓転移のない去勢抵抗性前立腺癌castration-resistant prostate cancer (CRPC)去勢抵抗性前立腺癌（castration-resistant prostate cancer (CRPC)）castration-resistant prostate cancer (CRPC)（去勢抵抗性前立腺癌）に対する骨標的アルファandexanet alfaアルファ（andexanet alfa）andexanet alfa（アルファ）線治療薬として有効性が確立しているが、ERA-223試験の結果、アビラテロンabirateroneアビラテロン（abiraterone）abiraterone（アビラテロン）＋プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）との同時併用は骨折・死亡リスクを増加させることが示され、現在はアビラテロンabirateroneアビラテロン（abiraterone）abiraterone（アビラテロン）併用中の投与は推奨されない。単独療法として、または他の治療歴のある症例に用いるのが現行の位置づけである。

支持療法

病態	対応
貧血	輸血
尿路閉塞による腎後性腎不全postrenal renal failure腎後性腎不全（postrenal renal failure）postrenal renal failure（腎後性腎不全）	経皮的腎瘻造設percutaneous nephrostomy placement経皮的腎瘻造設（percutaneous nephrostomy placement）percutaneous nephrostomy placement（経皮的腎瘻造設）術
脊髄病変（脊髄圧迫など）	ステロイド投与＋神経学的neurological神経学的（neurological）neurological（神経学的）治療（緊急対応を要する）
完全尿閉	経尿道的処置transurethral procedure経尿道的処置（transurethral procedure）transurethral procedure（経尿道的処置）
疼痛	鎮痛薬analgesic鎮痛薬（analgesic）analgesic（鎮痛薬）

まとめ

ADT（抗アンドロゲン薬antiandrogen抗アンドロゲン薬（antiandrogen）antiandrogen（抗アンドロゲン薬）先行投与＋LHRHアゴニストagonistアゴニスト（agonist）agonist（アゴニスト）による完全アンドロゲン遮断complete androgen blockade完全アンドロゲン遮断（complete androgen blockade）complete androgen blockade（完全アンドロゲン遮断））が進行前立腺癌advanced prostate cancer進行前立腺癌（advanced prostate cancer）advanced prostate cancer（進行前立腺癌）治療の基盤である。
現行標準治療は、転移性ホルモン感受性hormone-sensitiveホルモン感受性（hormone-sensitive）hormone-sensitive（ホルモン感受性）の段階からADT＋ARPI（アビラテロンabirateroneアビラテロン（abiraterone）abiraterone（アビラテロン）・エンザルタミドenzalutamideエンザルタミド（enzalutamide）enzalutamide（エンザルタミド）など）またはドセタキセルdocetaxelドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル）を早期併用する戦略であり、抵抗性獲得を待って追加する逐次的戦略ではない。
去勢抵抗性castration-resistant去勢抵抗性（castration-resistant）castration-resistant（去勢抵抗性）獲得後はドセタキセルdocetaxelドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル）（1st line）→カバジタキセルcabazitaxelカバジタキセル（cabazitaxel）cabazitaxel（カバジタキセル）（2nd line）の化学療法や、未使用のARPIへの変更を検討する。
骨転移bone metastasis骨転移（bone metastasis）bone metastasis（骨転移）にはデノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）・ビスホスホネート製剤bisphosphonatesビスホスホネート製剤（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート製剤）・アルファラジンRadium-223 (Xofigo)アルファラジン（Radium-223 (Xofigo)）Radium-223 (Xofigo)（アルファラジン）を用いるが、アルファラジンRadium-223 (Xofigo)アルファラジン（Radium-223 (Xofigo)）Radium-223 (Xofigo)（アルファラジン）はアビラテロンabirateroneアビラテロン（abiraterone）abiraterone（アビラテロン）併用中は避けるべきとされている。