Apert症候群

🧠 全体像：Apert症候群 Apert syndrome Apert症候群（Apert syndrome） Apert syndrome（Apert症候群） は「頭蓋縫合早期癒合症Craniosynostosis頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis）Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症）＋ミトン手mitten handミトン手（mitten hand）mitten hand（ミトン手）」で覚える。⭐ FGFR2 の隣り合った2つのアミノ酸（Ser252とPro253）の置換だけで、症例の9割近くが説明されるという、症候群としては異例に狭い遺伝的原因 genetic origin 遺伝的原因（genetic origin） genetic origin（遺伝的原因） をもつ¹。💡 **手足を見れば同じ FGFR2 の他の症候群と分かれる——Crouzon症候群Crouzon syndromeCrouzon症候群（Crouzon syndrome）Crouzon syndrome（Crouzon症候群）では手足は通常正常、Pfeiffer症候群Pfeiffer syndromePfeiffer症候群（Pfeiffer syndrome）Pfeiffer syndrome（Pfeiffer症候群）では母指・母趾hallux 母趾（hallux）hallux（母趾） が幅広く内側へ偏位し、Apertでは第2〜4指が軟部組織と骨のレベルで癒合する²。⚠️ **頭の形の治療だけを考えない。 伝音難聴conductive hearing loss 伝音難聴（conductive hearing loss）conductive hearing loss（伝音難聴） 80%、頸椎癒合cervical vertebral fusion 頸椎癒合（cervical vertebral fusion）cervical vertebral fusion（頸椎癒合） 68%、非進行性の脳室拡大 ventricular enlargement (dilatation) 脳室拡大（ventricular enlargement (dilatation)） ventricular enlargement (dilatation)（脳室拡大） 60%と、頭蓋顔面以外の所見が高頻度で並ぶ¹。

FGFR2 関連の3症候群の中での位置

（対比は²、Apertの頻度は¹による）

⚠️ Pfeiffer症候群Pfeiffer syndrome Pfeiffer症候群（Pfeiffer syndrome）Pfeiffer syndrome（Pfeiffer症候群） の「脳の構造異常 structural aberration構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常）」の欄が空欄なのは、資料が「無い」と言っているからではない。 GeneReviewsのFGFRFGFR（fibroblast growth factor receptor）関連頭蓋縫合早期癒合症 Craniosynostosis 頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis） Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症） の総説は、Pfeiffer症候群Pfeiffer syndrome Pfeiffer症候群（Pfeiffer syndrome）Pfeiffer syndrome（Pfeiffer症候群） の神経学的所見 neurological findings 神経学的所見（neurological findings） neurological findings（神経学的所見） としてクローバー葉状頭蓋cloverleaf skull クローバー葉状頭蓋（cloverleaf skull）cloverleaf skull（クローバー葉状頭蓋） を伴う人の約50%にChiari I奇形 Chiari I malformationChiari I奇形（Chiari I malformation） Chiari I malformation（Chiari I奇形）、約28%の小児が水頭症に対する外科的介入を要するの2つに数値を付けているが、脳の構造異常 structural aberration 構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常） そのものの一覧や頻度は挙げていない（この2つはいずれも同総説が1990年代のCinalliらの報告として引いている値であり、母集団もそれぞれ「クローバー葉状頭蓋cloverleaf skull クローバー葉状頭蓋（cloverleaf skull）cloverleaf skull（クローバー葉状頭蓋） を伴う人」「小児」で異なる）²。💡 別の総説は、Pfeiffer症候群Pfeiffer syndrome Pfeiffer症候群（Pfeiffer syndrome）Pfeiffer syndrome（Pfeiffer症候群） でも白質発達異常・大頭症macrocephaly大頭症（macrocephaly）macrocephaly（大頭症）・後頭部脳瘤occipital encephalocele後頭部脳瘤（occipital encephalocele）occipital encephalocele（後頭部脳瘤）・脳梁欠損agenesis of the corpus callosum脳梁欠損（agenesis of the corpus callosum）agenesis of the corpus callosum（脳梁欠損）・Chiari I奇形Chiari I malformation Chiari I奇形（Chiari I malformation）Chiari I malformation（Chiari I奇形） がしばしばみられるとしている³。「記載が無い」と「所見が無い」を読み替えない。

⭐ 手を見る、口蓋を見る。 この2点でApertは他の2つから分かれる。頭蓋の所見だけでは分かれない。

遺伝学

出生頻度は生児8万人に1人〜16万人に1人¹。常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） だが、大半は de novo 変異で生じ、⚠️ 父の高年齢が de novo 変異と関連する¹。両親が非発症でも生殖細胞モザイク germline mosaicism 生殖細胞モザイク（germline mosaicism） germline mosaicism（生殖細胞モザイク） の可能性があるため、再発率は一般集団よりわずかに高い¹。

（塩基配列解析sequence analysis 塩基配列解析（sequence analysis）sequence analysis（塩基配列解析） でおよそ99%が検出される¹）

残りのごく一部では、置換ではなく免疫グロブリン様ドメインIg-like domain 免疫グロブリン様ドメイン（Ig-like domain）Ig-like domain（免疫グロブリン様ドメイン） の構造を変える大きな欠失や、エクソン9内またはその近傍への Alu 配列の de novo 挿入（3件の報告）が原因になる¹。⭐ 塩基配列解析sequence analysis 塩基配列解析（sequence analysis）sequence analysis（塩基配列解析） が陰性でも「否定された」ことにはならないのは、この種の変異が塩基配列解析 sequence analysis 塩基配列解析（sequence analysis） sequence analysis（塩基配列解析） では拾えないためである。

💡 なぜ2つの隣り合ったアミノ酸に集中するのか。 この2残基は FGFR2 の第2・第3細胞外免疫グロブリン様ドメイン Ig-like domain 免疫グロブリン様ドメイン（Ig-like domain） Ig-like domain（免疫グロブリン様ドメイン） をつなぐリンカー部位linker regionリンカー部位（linker region）linker region（リンカー部位）にあり、ここでの置換が受容体の活性化を招く⁴。⭐ 方向は「機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）」である——これらの置換はリガンド（線維芽細胞増殖因子fibroblast growth factor, FGF線維芽細胞増殖因子（fibroblast growth factor, FGF）fibroblast growth factor, FGF（線維芽細胞増殖因子））の解離を起こりにくくし、その結果シグナルが増強されると説明されている¹。💡 だから、縫合の早期癒合も合指症 syndactyly 合指症（syndactyly） syndactyly（合指症） も「受容体が働かない」病態ではなく、働きすぎる病態として読む。⭐ 同じ FGFR2 の変異でも、場所が違えばCrouzon症候群 Crouzon syndromeCrouzon症候群（Crouzon syndrome） Crouzon syndrome（Crouzon症候群）・1型Pfeiffer症候群 Pfeiffer syndrome Pfeiffer症候群（Pfeiffer syndrome） Pfeiffer syndrome（Pfeiffer症候群） という別の表現型になる（頭蓋縫合早期癒合症Craniosynostosis頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis）Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症）の項）。

遺伝子型と表現型：2つの変異は逆向きに効く

⭐ 同じ症候群の中で、変異によって重くなる部位が入れ替わる。 血縁のない70例（Ser252Trp 45例、Pro253Arg 25例）の検討である⁴。

💡 著者らは、この相反する傾向を、FGFR2 のリガンドである各種線維芽細胞増殖因子 fibroblast growth factor, FGF 線維芽細胞増殖因子（fibroblast growth factor, FGF） fibroblast growth factor, FGF（線維芽細胞増殖因子） の時間的・組織特異的な発現パターンの違いによると考察 discussion 考察（discussion） discussion（考察） している⁴。⚠️ 差があるのは合指症 syndactyly 合指症（syndactyly） syndactyly（合指症） の重症度と口蓋裂 cleft palate 口蓋裂（cleft palate） cleft palate（口蓋裂） の有無だけで、変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型） から全体像が予測できるわけではない。

頭蓋顔面の所見

• 多縫合性multisuture 多縫合性（multisuture）multisuture（多縫合性） の頭蓋縫合早期癒合症 Craniosynostosis頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis） Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症）：両側冠状縫合 coronal suture 冠状縫合（coronal suture） coronal suture（冠状縫合） がほぼ100%、矢状縫合sagittal suture 矢状縫合（sagittal suture）sagittal suture（矢状縫合） およそ85%、ラムダ縫合lambdoid suture ラムダ縫合（lambdoid suture）lambdoid suture（ラムダ縫合） 81%¹。⭐ 単一縫合の癒合ではないという点が、非症候群性nonsyndromic 非症候群性（nonsyndromic）nonsyndromic（非症候群性） との最大の違いになる。
• 塔状短頭turribrachycephaly塔状短頭（turribrachycephaly）turribrachycephaly（塔状短頭）が最も多い頭形²。両側冠状縫合 coronal suture 冠状縫合（coronal suture） coronal suture（冠状縫合） の癒合により前後径 anteroposterior diameter 前後径（anteroposterior diameter） anteroposterior diameter（前後径） が伸びられず上方へ伸びる、というVirchowの法則 Virchow's law Virchowの法則（Virchow's law） Virchow's law（Virchowの法則） の帰結として読める。
• 中顔面後退midface retrusion中顔面後退（midface retrusion）midface retrusion（中顔面後退）：垂直方向の圧潰を伴い、Crouzon症候群Crouzon syndrome Crouzon症候群（Crouzon syndrome）Crouzon syndrome（Crouzon症候群） の大半より強い²。相対的な下顎前突 mandibular protrusion 下顎前突（mandibular protrusion） mandibular protrusion（下顎前突） として見える¹。
• 眼所見：眼球突出exophthalmos眼球突出（exophthalmos）exophthalmos（眼球突出）、下方傾斜眼裂downslanting palpebral fissures下方傾斜眼裂（downslanting palpebral fissures）downslanting palpebral fissures（下方傾斜眼裂）、斜視Strabismus斜視（Strabismus）Strabismus（斜視）、屈折異常refractive error屈折異常（refractive error）refractive error（屈折異常）¹²。⚠️ 眼球突出exophthalmos 眼球突出（exophthalmos）exophthalmos（眼球突出） は角膜を守れなくすることが問題である。 二次的に露出性角膜症と角膜瘢痕 corneal scar 角膜瘢痕（corneal scar） corneal scar（角膜瘢痕） が8%に生じるため、眼潤滑剤ocular lubricant 眼潤滑剤（ocular lubricant）ocular lubricant（眼潤滑剤） で角膜を保護し、閉瞼不全incomplete eyelid closure 閉瞼不全（incomplete eyelid closure）incomplete eyelid closure（閉瞼不全） と頭蓋内圧亢進を監視する¹。
• 口蓋裂cleft palate口蓋裂（cleft palate）cleft palate（口蓋裂）が高頻度で、⭐ Crouzon症候群Crouzon syndrome Crouzon症候群（Crouzon syndrome）Crouzon syndrome（Crouzon症候群） ではまれという対比が効く¹。
• 伝音難聴conductive hearing loss伝音難聴（conductive hearing loss）conductive hearing loss（伝音難聴）が80%で、中耳疾患・耳小骨の異常・外耳道の狭窄または閉鎖による¹。⚠️ 言語発達の遅れ developmental delay 発達の遅れ（developmental delay） developmental delay（発達の遅れ） を知的障害と読み替える前に、聴力を確認する。 なお半規管semicircular canals 半規管（semicircular canals）semicircular canals（半規管） の異常も70%にみられる¹。

四肢の所見

⭐ 第2・第3・第4指の癒合は必発で、軟部組織と骨の両方のレベルで融合する（「ミトン手mitten handミトン手（mitten hand）mitten hand（ミトン手）」）。母指と第5指の関与は症例ごとに変わる¹²。

• synonychia：癒合した指をまたいで爪が1枚になる。上肢でよくみられる¹²。
• 足の合指症 syndactyly 合指症（syndactyly） syndactyly（合指症） は外側3趾、第2〜5趾、または全趾と幅がある¹。
• 橈骨上腕骨癒合radiohumeral synostosis橈骨上腕骨癒合（radiohumeral synostosis）radiohumeral synostosis（橈骨上腕骨癒合）、まれに近位肢短縮 rhizomelic 近位肢短縮（rhizomelic） rhizomelic（近位肢短縮） がみられる²。

頭蓋顔面以外の所見

• 消化管奇形では腸回転異常intestinal malrotation腸回転異常（intestinal malrotation）intestinal malrotation（腸回転異常）が最も多い²。
• 脳の構造異常 structural aberration 構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常） には頻度が付いている——脳梁 corpus callosum 脳梁（corpus callosum） corpus callosum（脳梁） の異常23%、透明中隔欠損absence of the septum pellucidum 透明中隔欠損（absence of the septum pellucidum）absence of the septum pellucidum（透明中隔欠損） 17%、Chiari I奇形Chiari I malformationChiari I奇形（Chiari I malformation）Chiari I malformation（Chiari I奇形）および/または小脳扁桃 cerebellar tonsil 小脳扁桃（cerebellar tonsil） cerebellar tonsil（小脳扁桃） 低位 low 低位（low） low（低位） 17%、後頭蓋窩posterior fossa 後頭蓋窩（posterior fossa）posterior fossa（後頭蓋窩） くも膜嚢胞 arachnoid cyst くも膜嚢胞（arachnoid cyst） arachnoid cyst（くも膜嚢胞） 7%、そして辺縁系の奇形である¹。⚠️ この17%は「Chiari I奇形Chiari I malformation Chiari I奇形（Chiari I malformation）Chiari I malformation（Chiari I奇形） および/または小脳扁桃 cerebellar tonsil 小脳扁桃（cerebellar tonsil） cerebellar tonsil（小脳扁桃） 低位 low低位（low） low（低位）」の頻度であって、「慢性小脳扁桃ヘルニア tonsillar herniation小脳扁桃ヘルニア（tonsillar herniation） tonsillar herniation（小脳扁桃ヘルニア）」の頻度ではない。 原著は同じ箇所で注記しており、慢性小脳扁桃ヘルニアtonsillar herniation 小脳扁桃ヘルニア（tonsillar herniation）tonsillar herniation（小脳扁桃ヘルニア） がみられるのはApert症候群 Apert syndrome Apert症候群（Apert syndrome） Apert syndrome（Apert症候群） では2%にとどまり、Crouzon症候群Crouzon syndromeCrouzon症候群（Crouzon syndrome）Crouzon syndrome（Crouzon症候群）の73%と対照的である¹。
• 頸静脈孔jugular foramen 頸静脈孔（jugular foramen）jugular foramen（頸静脈孔） 狭窄が93%にみられる¹。
• 💡 脳室拡大ventricular enlargement (dilatation) 脳室拡大（ventricular enlargement (dilatation)）ventricular enlargement (dilatation)（脳室拡大） は「見つけたら治療」ではない。 安定した脳室拡大 ventricular enlargement (dilatation) 脳室拡大（ventricular enlargement (dilatation)） ventricular enlargement (dilatation)（脳室拡大） は必ずしも外科的介入を要さない。進行性の脳室拡大 ventricular enlargement (dilatation) 脳室拡大（ventricular enlargement (dilatation)） ventricular enlargement (dilatation)（脳室拡大） が水頭症を示唆する所見であり、その場合に内視鏡的第三脳室開窓術 endoscopic third ventriculostomy (ETV) 内視鏡的第三脳室開窓術（endoscopic third ventriculostomy (ETV)） endoscopic third ventriculostomy (ETV)（内視鏡的第三脳室開窓術） や脳室腹腔短絡術の適応を評価する¹。だからこそサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） は「一度の画像」ではなく頭囲head circumference頭囲（head circumference）head circumference（頭囲）・大泉門anterior fontanelle 大泉門（anterior fontanelle）anterior fontanelle（大泉門） の反復測定で組まれている。
• ⚠️ 水頭症の頻度も2つのGeneReviewsの章で割れている。 Apert症候群Apert syndrome Apert症候群（Apert syndrome）Apert syndrome（Apert症候群） の章は「真の水頭症6〜13%」とする¹。一方、FGFR関連頭蓋縫合早期癒合症 Craniosynostosis 頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis） Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症） の総説の章は同じApert症候群 Apert syndrome Apert症候群（Apert syndrome） Apert syndrome（Apert症候群） について「脳室拡大ventricular enlargement (dilatation) 脳室拡大（ventricular enlargement (dilatation)）ventricular enlargement (dilatation)（脳室拡大） はよくみられるが、進行性水頭症はより少なく2%」と書いている²（同章はCrouzon症候群Crouzon syndromeCrouzon症候群（Crouzon syndrome）Crouzon syndrome（Crouzon症候群）の進行性水頭症を30%としている）。数えている対象が「水頭症」と「進行性水頭症」で異なる可能性が高いが、⭐ どちらの数字を引くかで説明が変わるので、出典とセットで覚える。
• ⚠️ 多層性の気道閉塞があり、中顔面後退midface retrusion 中顔面後退（midface retrusion）midface retrusion（中顔面後退） が閉塞性睡眠時無呼吸obstructive sleep apnea, OSA閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea, OSA）obstructive sleep apnea, OSA（閉塞性睡眠時無呼吸）の素因になる（頭蓋縫合早期癒合症Craniosynostosis頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis）Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症）の項）。上気道閉塞upper airway obstruction 上気道閉塞（upper airway obstruction）upper airway obstruction（上気道閉塞） はそれ自体が頭蓋内圧亢進に寄与するため、気道と頭蓋内圧を切り離して扱えない。

⚠️ 知的予後の記載は文献で割れる

• GeneReviewsのApert症候群 Apert syndrome Apert症候群（Apert syndrome） Apert syndrome（Apert症候群） の章は「多くは正常知能または軽度知的障害で、中等度〜重度の報告もある」と記す¹。
• 同じGeneReviewsのFGFR関連頭蓋縫合早期癒合症 Craniosynostosis 頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis） Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症） の総説の章は「およそ50%に発達遅滞または知的障害がみられる」とし、その原因は頭蓋顔面手術の時期や随伴する神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 合併症と関係する可能性があるが確定していないとする²。

⚠️ どちらか一方だけを「正解」として覚えない。 対象集団study population 対象集団（study population）study population（対象集団） と評価の時期が違えば数字は変わる。⭐ 確かなのは「知的障害は必発ではない」ことと、「聴覚・気道・頭蓋内圧という是正しうる要因が発達に関与しうる」ことである。

管理

flowchart TD
    A["出生・診断"] --> B["生後1年以内に<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='multisuture'>多縫合性</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Craniosynostosis'>頭蓋縫合早期癒合症</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surgical repair'>外科的修復</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pressure consonant'>圧力子音</span>の発達前に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cleft palate'>口蓋裂</span>の修復"]
    C --> D["小児期を通じて<span class='jp-term jp-term-diagram' title='syndactyly'>合指症</span>の手術<br>（複数回の手術と修正を要する）"]
    D --> E["小児期〜思春期に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='midface advancement'>中顔面前進術</span>"]
    A --> F["並行して：聴覚・気道・頭蓋内圧・発達の監視"]

• 多縫合性multisuture 多縫合性（multisuture）multisuture（多縫合性） の頭蓋縫合早期癒合症 Craniosynostosis 頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis） Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症） は生後1年以内に外科的に修復する¹。⚠️ ただし原文は「一般に」と前置きした目安である。 具体的な時期は児の解剖、頭蓋内圧亢進のリスク、呼吸状態で決まる¹。
• 中顔面前進術midface advancement中顔面前進術（midface advancement）midface advancement（中顔面前進術）は小児期〜思春期に行う¹。時期は咬合 occlusion 咬合（occlusion） occlusion（咬合） と気道閉塞の程度で決まる¹。
• 口蓋裂cleft palate 口蓋裂（cleft palate）cleft palate（口蓋裂） の修復は圧力子音 pressure consonant 圧力子音（pressure consonant） pressure consonant（圧力子音） の発達前に行う¹。⭐ 時期が言語発達で決まる点が、他の手術と考え方が違う。
• 合指症syndactyly 合指症（syndactyly）syndactyly（合指症） の手術は小児期を通じて複数回の手術と修正を要する¹²。💡 「できるだけ少ない手術回数で手足の機能を改善する」ことを共通の目標とし、早期（合指の解離）と後期（機能的骨切り osteotomy骨切り（osteotomy） osteotomy（骨切り））の2相に分けて計画する。術式と時期は母指の合指の有無と軟部組織の不足の程度で決まる¹。

⚠️ 気道：CPAP/BiPAPを漫然と続けない

• 気道閉塞の管理には、経鼻ステント stent ステント（stent） stent（ステント） の留置、経鼻カニューレ cannula カニューレ（cannula） cannula（カニューレ） による酸素投与、アデノイド切除adenoidectomy アデノイド切除（adenoidectomy）adenoidectomy（アデノイド切除） や鼻腔の処置、必要に応じて気管挿管endotracheal intubation気管挿管（endotracheal intubation）endotracheal intubation（気管挿管）・気管切開tracheotomy/tracheostomy気管切開（tracheotomy/tracheostomy）tracheotomy/tracheostomy（気管切開）までが並ぶ¹。
• ⚠️ 閉塞性睡眠時無呼吸obstructive sleep apnea, OSA閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea, OSA）obstructive sleep apnea, OSA（閉塞性睡眠時無呼吸）に対するCPAP/BiPAPの長期使用は、可能な限り避ける。 マスクの圧が中顔面 midface 中顔面（midface） midface（中顔面） にかかり、中顔面後退midface retrusion 中顔面後退（midface retrusion）midface retrusion（中顔面後退） を悪化させるためである¹。💡 気道を確保するはずの手段が、気道を狭くしている当の変形を進めるという逆説 paradox 逆説（paradox） paradox（逆説） になっている——だからこの症候群では、気道の問題は最終的に中顔面前進術midface advancement中顔面前進術（midface advancement）midface advancement（中顔面前進術）という骨格の治療へつながる。

サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）¹

まとめ

• Apert症候群Apert syndrome Apert症候群（Apert syndrome）Apert syndrome（Apert症候群） は多縫合性 multisuture 多縫合性（multisuture） multisuture（多縫合性） の頭蓋縫合早期癒合症 Craniosynostosis頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis） Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症）・垂直方向の圧潰を伴う中顔面後退 midface retrusion中顔面後退（midface retrusion） midface retrusion（中顔面後退）・第2〜4指のミトン手 mitten hand ミトン手（mitten hand） mitten hand（ミトン手） 型合指症 syndactyly 合指症（syndactyly） syndactyly（合指症） を三本柱とする。出生頻度は生児8万〜16万人に1人。
• ⭐ FGFR2 の p.Ser252Trp（62〜71%）と p.Pro253Arg（26〜33%）でほぼ全例が説明される。 常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） だが大半は de novo で、父の高年齢と関連する。
• ⭐ 2つの変異は逆向きに効く——合指症 syndactyly 合指症（syndactyly） syndactyly（合指症） はPro253Argで重く、口蓋裂cleft palate 口蓋裂（cleft palate）cleft palate（口蓋裂） はSer252Trpで多い（70例の検討）。その他の奇形の頻度には差がなかった。
• ⭐ 同じ FGFR2 関連症候群との分かれ目は手足と口蓋。Crouzonは手足が通常正常で口蓋裂 cleft palate 口蓋裂（cleft palate） cleft palate（口蓋裂） もまれ、Pfeifferは母指・母趾hallux 母趾（hallux）hallux（母趾） が幅広く内側へ偏位する。
• 頭蓋顔面以外が高頻度：伝音難聴 conductive hearing loss 伝音難聴（conductive hearing loss） conductive hearing loss（伝音難聴） 80%、頸椎癒合cervical vertebral fusion 頸椎癒合（cervical vertebral fusion）cervical vertebral fusion（頸椎癒合） 68%（C5-C6）、頸静脈孔jugular foramen 頸静脈孔（jugular foramen）jugular foramen（頸静脈孔） 狭窄93%、半規管semicircular canals 半規管（semicircular canals）semicircular canals（半規管） の異常70%、非進行性の脳室拡大 ventricular enlargement (dilatation) 脳室拡大（ventricular enlargement (dilatation)） ventricular enlargement (dilatation)（脳室拡大） 60%、真の水頭症6〜13%（⚠️ 総説の章は同じApertの「進行性水頭症」を2%とし、章で割れる）、心奇形cardiac defects 心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形） 10%、多汗症hyperhidrosis多汗症（hyperhidrosis）hyperhidrosis（多汗症）、思春期以降のざ瘡 acneざ瘡（acne） acne（ざ瘡）。脳の構造異常 structural aberration 構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常） も脳梁 corpus callosum 脳梁（corpus callosum） corpus callosum（脳梁） の異常23%・透明中隔欠損absence of the septum pellucidum 透明中隔欠損（absence of the septum pellucidum）absence of the septum pellucidum（透明中隔欠損） 17%・Chiari I奇形Chiari I malformationChiari I奇形（Chiari I malformation）Chiari I malformation（Chiari I奇形）/小脳扁桃cerebellar tonsil 小脳扁桃（cerebellar tonsil）cerebellar tonsil（小脳扁桃） 低位 low 低位（low） low（低位） 17%・後頭蓋窩posterior fossa 後頭蓋窩（posterior fossa）posterior fossa（後頭蓋窩） くも膜嚢胞 arachnoid cyst くも膜嚢胞（arachnoid cyst） arachnoid cyst（くも膜嚢胞） 7%と高頻度だが、⚠️ 慢性小脳扁桃ヘルニア tonsillar herniation 小脳扁桃ヘルニア（tonsillar herniation） tonsillar herniation（小脳扁桃ヘルニア） はApertでは2%（Crouzonは73%）である。
• ⚠️ 知的予後の記載は文献で割れる（「多くは正常知能または軽度」対「約50%に発達遅滞・知的障害」）。⭐ 聴覚・気道・頭蓋内圧という是正しうる要因を先に潰す。
• 管理は生後1年以内の頭蓋形成（⚠️ 原文は「一般に」の目安で、実際の時期は解剖・頭蓋内圧亢進のリスク・呼吸状態で決まる）、圧力子音pressure consonant 圧力子音（pressure consonant）pressure consonant（圧力子音） の発達前の口蓋裂 cleft palate 口蓋裂（cleft palate） cleft palate（口蓋裂） 修復、小児期を通じた合指症 syndactyly 合指症（syndactyly） syndactyly（合指症） 手術、小児期〜思春期の中顔面前進術 midface advancement中顔面前進術（midface advancement） midface advancement（中顔面前進術）。眼科・聴覚・発話speech (utterance/production) 発話（speech (utterance/production)）speech (utterance/production)（発話） は毎年（発話speech (utterance/production) 発話（speech (utterance/production)）speech (utterance/production)（発話） と聴覚は「少なくとも毎年」）、歯科は6か月ごと、側弯scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)）scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） は毎年。
• ⚠️ 睡眠時無呼吸へのCPAP/BiPAPの長期使用は可能な限り避ける（マスクの圧が中顔面後退 midface retrusion 中顔面後退（midface retrusion） midface retrusion（中顔面後退） を悪化させる）。眼球突出exophthalmos 眼球突出（exophthalmos）exophthalmos（眼球突出） には眼潤滑剤 ocular lubricant 眼潤滑剤（ocular lubricant） ocular lubricant（眼潤滑剤） で角膜を保護する——露出性角膜症・角膜瘢痕corneal scar 角膜瘢痕（corneal scar）corneal scar（角膜瘢痕） が8%に生じる。
• 病態の向きは FGFR2 の機能獲得 gain of function 機能獲得（gain of function） gain of function（機能獲得） （リガンドの解離が減りシグナルが増強される）。塩基配列解析sequence analysis 塩基配列解析（sequence analysis）sequence analysis（塩基配列解析） で約99%が検出されるが、残りには大きな欠失やエクソン9近傍への Alu 挿入がある。