Crouzon症候群

🧠 全体像：Crouzon症候群 Crouzon syndrome Crouzon症候群（Crouzon syndrome） Crouzon syndrome（Crouzon症候群） は「頭蓋縫合早期癒合症Craniosynostosis頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis）Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症）＋中顔面後退midface retrusion中顔面後退（midface retrusion）midface retrusion（中顔面後退）＋眼球突出exophthalmos眼球突出（exophthalmos）exophthalmos（眼球突出）、そして手足は正常」で覚える。⭐ **FGFR2 関連の3症候群のうち、四肢に手がかりが無い唯一の型である¹。💡 **見つけにくいのは、生まれたときに顔貌 leontiasis ossea 顔貌（leontiasis ossea） leontiasis ossea（顔貌） が正常なことがあるから——顕著な眼球突出 exophthalmos眼球突出（exophthalmos） exophthalmos（眼球突出）・外斜視exotropia外斜視（exotropia）exotropia（外斜視）・中顔面後退midface retrusion中顔面後退（midface retrusion）midface retrusion（中顔面後退）・相対的な下顎前突 mandibular protrusion 下顎前突（mandibular protrusion） mandibular protrusion（下顎前突） は生後1〜2年かけて現れてくる¹。⚠️ 頭の形の問題として扱わない。 進行性水頭症30%、慢性の扁桃ヘルニア tonsillar herniation 扁桃ヘルニア（tonsillar herniation） tonsillar herniation（扁桃ヘルニア） 73%、難聴74%と、頭蓋内圧・後頭蓋窩posterior fossa後頭蓋窩（posterior fossa）posterior fossa（後頭蓋窩）・聴覚の問題が前面に出る¹。

FGFR2 関連の3症候群の中での位置

（すべて¹による）

⚠️ 「脳の構造異常 structural aberration 構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常） が少ない」と「扁桃ヘルニアtonsillar herniation 扁桃ヘルニア（tonsillar herniation）tonsillar herniation（扁桃ヘルニア） が73%」は矛盾しない。 脳梁欠損agenesis of the corpus callosum脳梁欠損（agenesis of the corpus callosum）agenesis of the corpus callosum（脳梁欠損）・透明中隔欠損absence of the septum pellucidum 透明中隔欠損（absence of the septum pellucidum）absence of the septum pellucidum（透明中隔欠損） のような実質の形成異常が少ないという話と、頭蓋の容れ物が小さいために小脳扁桃 cerebellar tonsil 小脳扁桃（cerebellar tonsil） cerebellar tonsil（小脳扁桃） が押し下げられるという話は別である。⭐ Crouzonでこそ後頭蓋窩 posterior fossa 後頭蓋窩（posterior fossa） posterior fossa（後頭蓋窩） を見る。

疫学と遺伝学

出生有病率birth prevalence 出生有病率（birth prevalence）birth prevalence（出生有病率） は出生100万人あたり16.5と推定されている。この値は、頭蓋縫合早期癒合症Craniosynostosis 頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis）Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症） の全症例に占めるCrouzon症候群 Crouzon syndrome Crouzon症候群（Crouzon syndrome） Crouzon syndrome（Crouzon症候群） の割合（およそ4.8%）に頭蓋縫合早期癒合症 Craniosynostosis 頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis） Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症） 全体の出生有病率 birth prevalence 出生有病率（birth prevalence） birth prevalence（出生有病率） を乗じる間接法indirect method間接法（indirect method）indirect method（間接法）によるもので、直接法direct method 直接法（direct method）direct method（直接法） による推定とよく一致した²。⚠️ 著者ら自身は、間接法indirect method 間接法（indirect method）indirect method（間接法） が容易に破られる複数の仮定に基づくため一般的な使用は勧められないと述べている²。数値を引くときはこの限定ごと引く。

原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） は FGFR2 で、常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） である¹。原因を突き止めた原著は、血縁のない罹患者9例で FGFR2 のBエクソンに変異を同定し、3家系の多世代例で変異と疾患が完全に共分離 cosegregation 共分離（cosegregation） cosegregation（共分離） すること、孤発例4例では非罹患の両親に変異が無いことを示した。⭐ 9例のうち5例では、免疫グロブリン様ドメインIg-like domain 免疫グロブリン様ドメイン（Ig-like domain）Ig-like domain（免疫グロブリン様ドメイン） のシステインが置換されていた³。

💡 システイン置換という共通項が効く。 対をなすはずのシステインが失われると余ったシステインが分子間で架橋を作り、リガンド非依存性ligand-independent リガンド非依存性（ligand-independent）ligand-independent（リガンド非依存性） に受容体が二量体化 dimerization 二量体化（dimerization） dimerization（二量体化） して恒常的に活性化する——FGFR2 関連症候群が「機能獲得型」である理由がここにある。Apert症候群Apert syndromeApert症候群（Apert syndrome）Apert syndrome（Apert症候群）が第2・第3免疫グロブリン様ドメイン Ig-like domain 免疫グロブリン様ドメイン（Ig-like domain） Ig-like domain（免疫グロブリン様ドメイン） 間のリンカー部位 linker region リンカー部位（linker region） linker region（リンカー部位） の2残基にほぼ限局するのと対照的に、Crouzon症候群Crouzon syndrome Crouzon症候群（Crouzon syndrome）Crouzon syndrome（Crouzon症候群） の変異は同じ遺伝子内でより分散している。

⚠️ Crouzon症候群に固有の遺伝カウンセリング上の論点

• ⭐ FGFRFGFR（fibroblast growth factor receptor）関連頭蓋縫合早期癒合症 Craniosynostosis 頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis） Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症） のなかで、親のモザイク（生殖細胞系列および体細胞）が報告されているのはCrouzon症候群 Crouzon syndrome Crouzon症候群（Crouzon syndrome） Crouzon syndrome（Crouzon症候群） だけである¹。両親の白血球DNADNA（deoxyribonucleic acid）で変異が検出されなくても、次子の再発率は一般集団よりわずかに高いと説明する。
• 父の高年齢が de novo 変異と関連する¹。
• ⚠️ 表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） の変動が大きいので、一見非罹患の家族を「非罹患」と決めない。 軽い難聴や目立つ眼くらいしか所見が無く、本人が気づいていないことがある¹。

黒色表皮腫を伴うCrouzon症候群は別の遺伝子

⚠️ FGFR2 ではなく FGFR3 の p.Ala391Glu が原因で、これは1つの決まった変異である¹。皮膚のひだの部位に色素沈着（黒色表皮腫acanthosis nigricans黒色表皮腫（acanthosis nigricans）acanthosis nigricans（黒色表皮腫））が生じ、新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） から出ることも後から現れることもある。難聴は14%と通常のCrouzon症候群 Crouzon syndrome Crouzon症候群（Crouzon syndrome） Crouzon syndrome（Crouzon症候群） （74%）より少なく報告され、歯原性腫瘍odontogenic tumor 歯原性腫瘍（odontogenic tumor）odontogenic tumor（歯原性腫瘍） の報告がある¹。

⭐ 検査の組み立てが変わる。 黒色表皮腫acanthosis nigricans 黒色表皮腫（acanthosis nigricans）acanthosis nigricans（黒色表皮腫） があれば FGFR3 p.Ala391Glu の標的解析 targeted analysis 標的解析（targeted analysis） targeted analysis（標的解析） へ、無ければ FGFR2 の解析へ進む。

頭蓋顔面の所見

• 頭蓋縫合早期癒合症Craniosynostosis頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis）Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症）を大半で認めるが、⚠️ 頭形は関与する縫合と癒合の時期で決まり、正常な頭形からクローバー葉状頭蓋 cloverleaf skull クローバー葉状頭蓋（cloverleaf skull） cloverleaf skull（クローバー葉状頭蓋） まで幅がある¹。「Crouzonの頭形」という決まった形は無い。
• ⭐ 頭蓋縫合早期癒合症Craniosynostosis 頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis）Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症） を伴わない乳児では、出生時の顔貌 leontiasis ossea 顔貌（leontiasis ossea） leontiasis ossea（顔貌） が正常なことがある。 顕著な眼球突出exophthalmos眼球突出（exophthalmos）exophthalmos（眼球突出）・外斜視exotropia外斜視（exotropia）exotropia（外斜視）・中顔面後退midface retrusion中顔面後退（midface retrusion）midface retrusion（中顔面後退）・凸型の鼻背 dorsum of the nose (nasal bridge)鼻背（dorsum of the nose (nasal bridge)） dorsum of the nose (nasal bridge)（鼻背）・相対的な下顎前突 mandibular protrusion 下顎前突（mandibular protrusion） mandibular protrusion（下顎前突） が生後1〜2年で現れてくる¹。⚠️ 新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） に所見が無いことは否定の根拠にならない。
• 顔貌leontiasis ossea 顔貌（leontiasis ossea）leontiasis ossea（顔貌） は同じ家系内でも大きく変わりうる¹。
• 高口蓋high-arched palate 高口蓋（high-arched palate）high-arched palate（高口蓋） が多く、口蓋裂cleft palate 口蓋裂（cleft palate）cleft palate（口蓋裂） は少ない¹。⭐ Apert症候群Apert syndromeApert症候群（Apert syndrome）Apert syndrome（Apert症候群）で口蓋裂 cleft palate 口蓋裂（cleft palate） cleft palate（口蓋裂） が高頻度なのと対照的で、口蓋は両者を分ける所見の一つになる。
• 伝音難聴conductive hearing loss伝音難聴（conductive hearing loss）conductive hearing loss（伝音難聴）を中心とする難聴が74%¹。
• 線状の皮膚のしわ・深い皺・頭皮の余剰皮膚が、p.Ser267Pro と p.Val274_Glu275delinsLeu の症例で報告されている¹。

四肢の所見

⭐ 通常正常である。 ただし非罹患の家族と比べた指節骨phalanges 指節骨（phalanges）phalanges（指節骨） の短縮がX線で指摘されている¹。

💡 「手足が正常」は所見が無いという意味ではなく、鑑別を進める積極的な情報である。 ミトン手mitten hand ミトン手（mitten hand）mitten hand（ミトン手） ならApert、幅広く内側へ偏位した母指・母趾hallux 母趾（hallux）hallux（母趾） ならPfeiffer、目立つ異常が無ければCrouzonを考える。

頭蓋顔面以外の所見

⚠️ 中顔面後退midface retrusion 中顔面後退（midface retrusion）midface retrusion（中顔面後退） は閉塞性睡眠時無呼吸obstructive sleep apnea, OSA閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea, OSA）obstructive sleep apnea, OSA（閉塞性睡眠時無呼吸）の素因になり、上気道閉塞upper airway obstruction 上気道閉塞（upper airway obstruction）upper airway obstruction（上気道閉塞） はそれ自体が頭蓋内圧亢進に寄与する（頭蓋縫合早期癒合症Craniosynostosis頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis）Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症）の項）。気道・頭蓋内圧・視機能は切り離して扱えない。

成人期の転帰

成人31例を対象とした研究では、学歴が低く、配偶関係をもつ割合と子の数が少なかった。⭐ 一方で住居形態に差はなく、主観的健康度self-rated health 主観的健康度（self-rated health）self-rated health（主観的健康度） も対照と同様だった。 抗てんかん薬Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬） の使用が多く抑うつ気分 depressed mood 抑うつ気分（depressed mood） depressed mood（抑うつ気分） が多かったが、人生への肯定的態度は対照と同様で、個人差individual variation 個人差（individual variation）individual variation（個人差） が大きかった¹。

⚠️ 「予後不良」とまとめない。 差が出た領域と出なかった領域を分けて記憶する。

管理

flowchart TD
    A["診断・多職種の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='craniofacial team'>頭蓋顔面チーム</span>へ"] --> B["最初の麻酔時に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='operative airway evaluation'>観血的気道評価</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tracheal cartilaginous sleeve'>気管軟骨スリーブ</span>は突然死のリスク）"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multisuture'>多縫合性</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Craniosynostosis'>頭蓋縫合早期癒合症</span>は<br>原則として生後1年以内に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surgical repair'>外科的修復</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='syndromic'>症候群性</span>では<span class='jp-term jp-term-diagram' title='posterior vault expansion'>後頭蓋の拡大</span>を先に行う"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fronto-orbital advancement'>前頭眼窩前進術</span>は可能な限り遅らせる<br>（早期に行うと再発率が高い）"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='midface advancement'>中顔面前進術</span>を小児期〜思春期に<br>気道閉塞があれば早期に検討"]
    A --> G["並行して：頭蓋内圧・気道・視機能・聴覚・発達の監視"]

• ⭐ 多縫合性multisuture 多縫合性（multisuture）multisuture（多縫合性） の頭蓋縫合早期癒合症 Craniosynostosis 頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis） Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症） は原則として生後1年以内に外科的に修復する¹。
• ⚠️ 症候群性syndromic 症候群性（syndromic）syndromic（症候群性） では、従来の前方（前頭眼窩）前進術を早期に行うと再発率が高い。 そのため可能な限り遅らせ、代わりに後頭蓋の拡大posterior vault expansion 後頭蓋の拡大（posterior vault expansion）posterior vault expansion（後頭蓋の拡大） を早期に行って前方の変形の進行を抑える¹。💡 「まず後ろを広げ、前は後から」という順序が症候群性 syndromic 症候群性（syndromic） syndromic（症候群性） に固有の考え方である。
• 中顔面前進術midface advancement中顔面前進術（midface advancement）midface advancement（中顔面前進術）は小児期〜思春期に行うが、気道閉塞の治療として早期に行いうる¹。
• ⚠️ 睡眠時無呼吸に対するCPAP/BiPAPの長期使用は可能な限り避ける。 マスクの圧が中顔面 midface 中顔面（midface） midface（中顔面） を圧迫して後退 retraction 後退（retraction） retraction（後退） を悪化させ、かえって気道抵抗 airway resistance (Raw) 気道抵抗（airway resistance (Raw)） airway resistance (Raw)（気道抵抗） を増やしうる¹。
• ⚠️ 気管軟骨スリーブtracheal cartilaginous sleeve 気管軟骨スリーブ（tracheal cartilaginous sleeve）tracheal cartilaginous sleeve（気管軟骨スリーブ） は突然死のリスクがあるため、最初の麻酔の機会に耳鼻咽喉科 otorhinolaryngology (ENT) 耳鼻咽喉科（otorhinolaryngology (ENT)） otorhinolaryngology (ENT)（耳鼻咽喉科） 医が観血的気道評価 operative airway evaluation 観血的気道評価（operative airway evaluation） operative airway evaluation（観血的気道評価） を行う¹。
• 眼球突出exophthalmos眼球突出（exophthalmos）exophthalmos（眼球突出）で閉瞼 eyelid closure 閉瞼（eyelid closure） eyelid closure（閉瞼） が不十分なら点眼による角膜の保護を早期に始め、眼球脱出globe luxation 眼球脱出（globe luxation）globe luxation（眼球脱出） や曝露性角膜症exposure keratopathy曝露性角膜症（exposure keratopathy）exposure keratopathy（曝露性角膜症）のおそれがあれば瞼板縫合 tarsorrhaphy 瞼板縫合（tarsorrhaphy） tarsorrhaphy（瞼板縫合） を行う¹。

サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）¹

避けるもの¹

• ⚠️ 頸椎cervical vertebra 頸椎（cervical vertebra）cervical vertebra（頸椎） の異常がある場合、過伸展hyperextension 過伸展（hyperextension）hyperextension（過伸展） で脊髄損傷 spinal cord injury, SCI 脊髄損傷（spinal cord injury, SCI） spinal cord injury, SCI（脊髄損傷） を来しうる。 気管支鏡下挿管bronchoscopic intubation 気管支鏡下挿管（bronchoscopic intubation）bronchoscopic intubation（気管支鏡下挿管） を要することがあり、頭頸部外傷のリスクがある競技には制限がかかりうる。
• 眼球突出exophthalmos 眼球突出（exophthalmos）exophthalmos（眼球突出） のある人は、眼外傷ocular trauma 眼外傷（ocular trauma）ocular trauma（眼外傷） のリスクのある活動で保護眼鏡 protective eyewear 保護眼鏡（protective eyewear） protective eyewear（保護眼鏡） を要しうる。

まとめ

• Crouzon症候群Crouzon syndrome Crouzon症候群（Crouzon syndrome）Crouzon syndrome（Crouzon症候群） は FGFR2 の変異による常染色体顕性遺伝 autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance） autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） の頭蓋縫合早期癒合症 Craniosynostosis 頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis） Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症） で、中顔面後退midface retrusion中顔面後退（midface retrusion）midface retrusion（中顔面後退）・眼球突出exophthalmos眼球突出（exophthalmos）exophthalmos（眼球突出）・相対的下顎前突 mandibular protrusion 下顎前突（mandibular protrusion） mandibular protrusion（下顎前突） を特徴とし、⭐ 手足は通常正常¹。
• 出生有病率birth prevalence 出生有病率（birth prevalence）birth prevalence（出生有病率） は出生100万人あたり16.5と推定され、頭蓋縫合早期癒合症Craniosynostosis 頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis）Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症） 全体のおよそ4.8%を占める。⚠️ ただしこれは仮定を重ねた間接法 indirect method 間接法（indirect method） indirect method（間接法） による推定である²。
• 原著は FGFR2 Bエクソンの変異を9例で同定し、うち5例では免疫グロブリン様ドメイン Ig-like domain 免疫グロブリン様ドメイン（Ig-like domain） Ig-like domain（免疫グロブリン様ドメイン） のシステインが置換されていた³。
• ⚠️ 出生時に顔貌 leontiasis ossea 顔貌（leontiasis ossea） leontiasis ossea（顔貌） が正常なことがあり、所見は生後1〜2年で現れてくる。家系内でも表現度 expressivity 表現度（expressivity） expressivity（表現度） の変動が大きい¹。
• ⭐ FGFR関連頭蓋縫合早期癒合症 Craniosynostosis 頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis） Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症） のなかで、親のモザイクが報告されているのはCrouzon症候群 Crouzon syndrome Crouzon症候群（Crouzon syndrome） Crouzon syndrome（Crouzon症候群） だけ。父の高年齢は de novo 変異と関連する¹。
• ⚠️ 黒色表皮腫acanthosis nigricans 黒色表皮腫（acanthosis nigricans）acanthosis nigricans（黒色表皮腫） を伴う型は FGFR3 の p.Ala391Glu が原因で、難聴は14%と少なく歯原性腫瘍 odontogenic tumor 歯原性腫瘍（odontogenic tumor） odontogenic tumor（歯原性腫瘍） の報告がある¹。
• 頻度：難聴74%（主に伝音性 conductive伝音性（conductive） conductive（伝音性））、進行性水頭症30%、慢性の扁桃ヘルニア tonsillar herniation 扁桃ヘルニア（tonsillar herniation） tonsillar herniation（扁桃ヘルニア） 73%（Apertは2%）、椎体癒合vertebral fusion 椎体癒合（vertebral fusion）vertebral fusion（椎体癒合） 約25%（C2-C3）、心奇形cardiac defects 心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形） は少ない¹。
• 管理は生後1年以内の頭蓋形成が原則。⭐ 症候群性syndromic 症候群性（syndromic）syndromic（症候群性） では後頭蓋の拡大posterior vault expansion 後頭蓋の拡大（posterior vault expansion）posterior vault expansion（後頭蓋の拡大） を先に行い、前頭眼窩前進術fronto-orbital advancement 前頭眼窩前進術（fronto-orbital advancement）fronto-orbital advancement（前頭眼窩前進術） は遅らせる。CPAP/BiPAPの長期使用は中顔面後退 midface retrusion 中顔面後退（midface retrusion） midface retrusion（中顔面後退） を悪化させるため避ける。最初の麻酔時に観血的気道評価 operative airway evaluation 観血的気道評価（operative airway evaluation） operative airway evaluation（観血的気道評価） を行う¹。