Pfeiffer症候群

🧠 全体像：Pfeiffer症候群 Pfeiffer syndrome Pfeiffer症候群（Pfeiffer syndrome） Pfeiffer syndrome（Pfeiffer症候群） は「頭蓋縫合早期癒合症Craniosynostosis頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis）Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症）＋幅広く内側へ偏位した母指・母趾hallux母趾（hallux）hallux（母趾）」で覚える。⭐ 母指・母趾hallux 母趾（hallux）hallux（母趾） を見る——Apert症候群Apert syndromeApert症候群（Apert syndrome）Apert syndrome（Apert症候群）のミトン手 mitten hand ミトン手（mitten hand） mitten hand（ミトン手） でも、Crouzon症候群Crouzon syndromeCrouzon症候群（Crouzon syndrome）Crouzon syndrome（Crouzon症候群）の正常な手足でもない、第三の型である¹。⚠️ Crouzon症候群Crouzon syndrome Crouzon症候群（Crouzon syndrome）Crouzon syndrome（Crouzon症候群） との重なりは非常に大きく、同じ病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） をもつ人がPfeifferともCrouzonとも診断されてきた¹。💡 臨床の重心は「1型か、2型・3型か」にある——1型は正常知能で概ね良好、2型・3型は重度の神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 障害と早期死亡を伴い、いずれも孤発例として報告されてきた²。

FGFR 関連の3症候群の中での位置

（¹による）

⚠️ 難聴の頻度はPfeiffer症候群 Pfeiffer syndrome Pfeiffer症候群（Pfeiffer syndrome） Pfeiffer syndrome（Pfeiffer症候群） が3つのなかで最も高い（92%）。 外耳道の狭窄・閉鎖に伴うことがある¹。⭐ 言語発達の遅れ developmental delay 発達の遅れ（developmental delay） developmental delay（発達の遅れ） を知的障害と読み替える前に聴力を確認するという原則は、この群のなかでもPfeifferでとりわけ重い。

臨床亜型（Cohen分類）

1993年の総説が提唱した3亜型である²。

⚠️ 著者自身が「この3亜型は別個の疾患単位としての地位をもたない」と述べている²。それでも診断上・予後上の意味は大きいとして提唱された分類である。⭐ 「別の病気」ではなく「重症度と遺伝様式の目安」として使う。

💡 3型の認識がとくに重要である理由。 クローバー葉状頭蓋cloverleaf skull クローバー葉状頭蓋（cloverleaf skull）cloverleaf skull（クローバー葉状頭蓋） という目立つ手掛かりを欠き、高度の眼球突出 exophthalmos 眼球突出（exophthalmos） exophthalmos（眼球突出） と各種の内臓奇形が前面に出るため、Pfeiffer症候群Pfeiffer syndrome Pfeiffer症候群（Pfeiffer syndrome）Pfeiffer syndrome（Pfeiffer症候群） と診断されないまま別の疾患と扱われうる²。

⚠️ 1型でも「遺伝性、2型・3型は孤発」と機械的に対応づけない。 1993年の総説の時点で記録されていたのは7家系（3世代3家系・2世代4家系）と少なくとも十数例の孤発例であり、家族例familial case 家族例（familial case）familial case（家族例） では完全浸透complete penetrance 完全浸透（complete penetrance）complete penetrance（完全浸透） の常染色体顕性遺伝 autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance） autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）が特徴的で、表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） の変動は主に合指症syndactyly 合指症（syndactyly）syndactyly（合指症） の有無と程度に及んでいた²。

遺伝学

いずれも常染色体顕性遺伝 autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance） autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） である。遺伝学的検査は**まず FGFR2 の塩基配列解析 sequence analysis 塩基配列解析（sequence analysis） sequence analysis（塩基配列解析） **を行い、陰性なら欠失・重複解析へ進む¹。

• ⚠️ FGFR1 によるPfeiffer症候群 Pfeiffer syndrome Pfeiffer症候群（Pfeiffer syndrome） Pfeiffer syndrome（Pfeiffer症候群） は過少診断されている可能性がある。 重症度の幅が大きく、頭蓋顔面の症状を欠く人もいる¹。
• 軽症の表現型では、罹患した親からの遺伝がしばしばみられる¹。
• 父の高年齢が de novo 変異と関連する¹。
• ⭐ 同胞の再発リスクの説明が症候群で変わる。 発端者proband 発端者（proband）proband（発端者） の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） が両親の白血球DNADNA（deoxyribonucleic acid）で検出されない場合、親の生殖細胞系列モザイク germline mosaicism 生殖細胞系列モザイク（germline mosaicism） germline mosaicism（生殖細胞系列モザイク） の可能性から同胞のリスクは一般集団よりわずかに高くなる。両親が未検査で臨床的に非罹患の場合も、浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） の低下・表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） の変動、または親の生殖細胞系列モザイク germline mosaicism生殖細胞系列モザイク（germline mosaicism） germline mosaicism（生殖細胞系列モザイク）の可能性から同胞は依然リスクが高いと想定されるが、⭐ このリスクはApert・Beare-Stevenson cutis gyrata・bent bone dysplasia・Pfeiffer症候群Pfeiffer syndrome Pfeiffer症候群（Pfeiffer syndrome）Pfeiffer syndrome（Pfeiffer症候群） では低いとみられている¹。⚠️ Crouzon症候群Crouzon syndromeCrouzon症候群（Crouzon syndrome）Crouzon syndrome（Crouzon症候群）は親の（生殖細胞系列および体細胞の）モザイクが報告されている唯一のFGFRFGFR（fibroblast growth factor receptor）関連症候群であり、かつ表現度 expressivity 表現度（expressivity） expressivity（表現度） の変動が大きいため一見非罹患の家族も慎重に評価すべきとされる——説明の組み立てがPfeifferとは逆になる¹。
• 同じ病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） をもつ家族内では表現型の類型は概ね一定だが、まれにPfeifferとJackson-Weiss・Crouzonの所見が家族内で混在する家系が報告されている¹。

頭蓋顔面の所見

• 大半で多縫合性multisuture 多縫合性（multisuture）multisuture（多縫合性） の頭蓋縫合早期癒合症 Craniosynostosis頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis） Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症）を認めるが、⚠️ 頭形は正常な頭形からクローバー葉状頭蓋 cloverleaf skull クローバー葉状頭蓋（cloverleaf skull） cloverleaf skull（クローバー葉状頭蓋） まで幅があり、頭蓋縫合早期癒合症Craniosynostosis 頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis）Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症） を伴わない症例も記載されている¹。
• 中顔面後退midface retrusion中顔面後退（midface retrusion）midface retrusion（中顔面後退）は中等度〜重度で、⭐ 垂直方向の圧潰はCrouzon症候群Crouzon syndromeCrouzon症候群（Crouzon syndrome）Crouzon syndrome（Crouzon症候群）より強い¹。
• ⚠️ 眼窩が浅い重症例では眼球が著しく突出し、眼球亜脱臼globe subluxation 眼球亜脱臼（globe subluxation）globe subluxation（眼球亜脱臼） のリスクがある¹。眼球突出exophthalmos眼球突出（exophthalmos）exophthalmos（眼球突出）の管理が整容ではなく眼球そのものを守る処置になる。
• 難聴92%（多くは伝音性 conductive伝音性（conductive） conductive（伝音性））。⭐ 外耳道の狭窄・閉鎖に伴うことがある¹。
• 一部に口蓋裂cleft palate口蓋裂（cleft palate）cleft palate（口蓋裂）がある¹。

四肢の所見

⭐ 母指と母趾 hallux 母趾（hallux） hallux（母趾） が幅広く、内側へ偏位する。 短指症brachydactyly 短指症（brachydactyly）brachydactyly（短指症） の程度は様々である¹。

• 橈骨上腕骨癒合radiohumeral synostosis橈骨上腕骨癒合（radiohumeral synostosis）radiohumeral synostosis（橈骨上腕骨癒合）が一部にみられ、⚠️ とくに FGFR2 p.Trp290Cys で多い¹。
• 膝の強直 ankylosis強直（ankylosis） ankylosis（強直）も報告されている¹。
• ⚠️ 足の所見のみが唯一の臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） であった家系がある¹。⭐ 頭蓋の所見が無くても、母趾hallux 母趾（hallux）hallux（母趾） の形で気づかれることがある。

神経学的所見と気道

⚠️ **FGFR2 p.Trp290Cys の小児はとくに中枢性睡眠時無呼吸central sleep apnea (CSA)中枢性睡眠時無呼吸（central sleep apnea (CSA)）central sleep apnea (CSA)（中枢性睡眠時無呼吸）を来しやすく、報告された生存例の100%が一定期間の睡眠時の人工換気 artificial ventilation 人工換気（artificial ventilation） artificial ventilation（人工換気） を要した¹。💡 **閉塞性睡眠時無呼吸obstructive sleep apnea, OSA閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea, OSA）obstructive sleep apnea, OSA（閉塞性睡眠時無呼吸）だけを想定して気道を評価すると見落とす。 中枢性無呼吸central apnea 中枢性無呼吸（central apnea）central apnea（中枢性無呼吸） があればChiari I奇形 Chiari I malformation Chiari I奇形（Chiari I malformation） Chiari I malformation（Chiari I奇形） の評価のため頭部MRIを考慮する。

⚠️ 遺伝型で手術方針を変えるという考え方

⭐ FGFR2 W290C は「最も転帰が悪い遺伝型 genotype遺伝型（genotype） genotype（遺伝型）」として知られてきた。 死亡率が高く、報告された生存例の全例で重度の神経認知障害 neurocognitive disorder 神経認知障害（neurocognitive disorder） neurocognitive disorder（神経認知障害） が記載されていた³。

これがバリアントによる不可避の帰結なのか、治療方針treatment strategy 治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針） で変えられるのかを問うた単施設の報告がある。W290C をもつ3例はいずれも早期の頭蓋・脳の不均衡に基づく、同施設の他のPfeiffer症候群 Pfeiffer syndrome Pfeiffer症候群（Pfeiffer syndrome） Pfeiffer syndrome（Pfeiffer症候群） 例より積極的な手術方針を要した。3例とも生存し、神経認知機能 cognitive function 認知機能（cognitive function） cognitive function（認知機能） は正常であった³。

⚠️ これは単施設3例の後ろ向き症例集積である。 対照群も無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） も無く、著者らの結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） も「大きく改善しうる」という可能性の提示にとどまる³。⭐ それでも教育的 educational 教育的（educational） educational（教育的） な意味は大きい——「この遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） だから予後不良」という記述が、介入の時期と強度を交絡因子 confounding factor 交絡因子（confounding factor） confounding factor（交絡因子） として抱えている可能性を示した点である。GeneReviewsも、重症例では頭蓋・脳の不均衡を防ぐ早期手術 early surgery 早期手術（early surgery） early surgery（早期手術） と睡眠時無呼吸への介入が認知の転帰を改善しうると記している¹。

管理

管理の骨格はCrouzon症候群Crouzon syndromeCrouzon症候群（Crouzon syndrome）Crouzon syndrome（Crouzon症候群）・Apert症候群Apert syndromeApert症候群（Apert syndrome）Apert syndrome（Apert症候群）と共通で、FGFR関連頭蓋縫合早期癒合症 Craniosynostosis 頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis） Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症） として同じ枠組みで行う（術式の順序とサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） の間隔はCrouzon症候群Crouzon syndromeCrouzon症候群（Crouzon syndrome）Crouzon syndrome（Crouzon症候群）の項）。Pfeiffer症候群Pfeiffer syndrome Pfeiffer症候群（Pfeiffer syndrome）Pfeiffer syndrome（Pfeiffer症候群） で重みが変わるのは次の点である。

flowchart TD
    A["出生・診断"] --> B["多層性の気道閉塞の評価<br>最初の麻酔時に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='operative airway evaluation'>観血的気道評価</span>"]
    A --> C["眼窩の深さと<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exophthalmos'>眼球突出</span>の程度を評価<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='globe subluxation'>眼球亜脱臼</span>のリスクなら早期に保護"]
    A --> D["重症例では頭蓋・脳の不均衡に対する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='early surgery'>早期手術</span>"]
    D --> E["睡眠時無呼吸への介入<br>（閉塞性だけでなく中枢性も評価）"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central apnea'>中枢性無呼吸</span>があれば<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Chiari I malformation'>Chiari I奇形</span>の評価"]
    A --> G["難聴92%：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hearing assessment'>聴力評価</span>と外耳道の評価"]

• ⚠️ 胎児期fetal period 胎児期（fetal period）fetal period（胎児期） の診断がありうる。 胎児MRIfetal MRI 胎児MRI（fetal MRI）fetal MRI（胎児MRI） がPfeiffer症候群 Pfeiffer syndrome Pfeiffer症候群（Pfeiffer syndrome） Pfeiffer syndrome（Pfeiffer症候群） やApert症候群 Apert syndrome Apert症候群（Apert syndrome） Apert syndrome（Apert症候群） の疑い例 suspected case 疑い例（suspected case） suspected case（疑い例） の診断にしばしば用いられ、脳梁欠損agenesis of the corpus callosum脳梁欠損（agenesis of the corpus callosum）agenesis of the corpus callosum（脳梁欠損）・水頭症・クローバー葉状頭蓋cloverleaf skull クローバー葉状頭蓋（cloverleaf skull）cloverleaf skull（クローバー葉状頭蓋） を検出しうる¹。
• 仙尾部sacrococcygeal region 仙尾部（sacrococcygeal region）sacrococcygeal region（仙尾部） の外反 eversion外反（eversion） eversion（外反）・付属物やprune bellyの報告がある¹。

まとめ

• Pfeiffer症候群Pfeiffer syndrome Pfeiffer症候群（Pfeiffer syndrome）Pfeiffer syndrome（Pfeiffer症候群） は幅広く内側へ偏位した母指・母趾hallux 母趾（hallux）hallux（母趾） を手掛かりとする、FGFR2（95%超）・FGFR1（5%未満）による常染色体顕性遺伝 autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance） autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） の頭蓋縫合早期癒合症 Craniosynostosis頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis） Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症）¹。
• ⚠️ Crouzon症候群Crouzon syndrome Crouzon症候群（Crouzon syndrome）Crouzon syndrome（Crouzon症候群） と表現型が大きく重なり、同じ病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） でどちらとも診断されてきた¹。
• Cohen分類の1型は正常知能で概ね良好、2型はクローバー葉状頭蓋 cloverleaf skull クローバー葉状頭蓋（cloverleaf skull） cloverleaf skull（クローバー葉状頭蓋） ＋肘の強直 ankylosis強直（ankylosis） ankylosis（強直）、3型はクローバー葉状頭蓋 cloverleaf skull クローバー葉状頭蓋（cloverleaf skull） cloverleaf skull（クローバー葉状頭蓋） を欠き高度の眼球突出 exophthalmos 眼球突出（exophthalmos） exophthalmos（眼球突出） と著明に短い前頭蓋底 anterior skull base 前頭蓋底（anterior skull base） anterior skull base（前頭蓋底） を示す。2型・3型は重度の神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 障害・早期死亡を伴い報告例はすべて孤発だった²。⚠️ 著者自身は3亜型を別個の疾患単位ではないとしている。
• 難聴92%（3症候群のなかで最多、外耳道の狭窄・閉鎖に伴うことがある）、水頭症の外科的介入約28%、クローバー葉状頭蓋cloverleaf skull クローバー葉状頭蓋（cloverleaf skull）cloverleaf skull（クローバー葉状頭蓋） の約50%にChiari I奇形 Chiari I malformationChiari I奇形（Chiari I malformation） Chiari I malformation（Chiari I奇形）¹。
• ⚠️ 眼窩が浅い重症例では眼球亜脱臼 globe subluxation 眼球亜脱臼（globe subluxation） globe subluxation（眼球亜脱臼） のリスクがある¹。
• ⚠️ FGFR2 p.Trp290Cys は橈骨上腕骨癒合 radiohumeral synostosis 橈骨上腕骨癒合（radiohumeral synostosis） radiohumeral synostosis（橈骨上腕骨癒合） と中枢性睡眠時無呼吸 central sleep apnea (CSA) 中枢性睡眠時無呼吸（central sleep apnea (CSA)） central sleep apnea (CSA)（中枢性睡眠時無呼吸） に結びつき、報告された生存例の100%が睡眠時の人工換気 artificial ventilation 人工換気（artificial ventilation） artificial ventilation（人工換気） を要した¹。
• ⭐ その W290C について、早期の積極的な手術方針をとった単施設3例が全例生存し神経認知機能 cognitive function 認知機能（cognitive function） cognitive function（認知機能） も正常であったという報告がある。⚠️ 対照のない3例の後ろ向き集積であることを添えて覚える³。
• ⭐ 両親が未検査で臨床的に非罹患のときの同胞のリスクは、Apert・Beare-Stevenson・bent bone dysplasia・Pfeiffer症候群Pfeiffer syndrome Pfeiffer症候群（Pfeiffer syndrome）Pfeiffer syndrome（Pfeiffer症候群） では低いとみられる。親のモザイクが報告されているCrouzon症候群 Crouzon syndrome Crouzon症候群（Crouzon syndrome） Crouzon syndrome（Crouzon症候群） とは説明の組み立てが異なる¹。