コラゲナーゼ・クロストリジウム・ヒストリチカム

🧠 全体像：⚠️ 「コラゲナーゼcollagenaseコラゲナーゼ（collagenase）collagenase（コラゲナーゼ）」という語はコーパスの大半で薬剤を指していない——Clostridium perfringensやEntamoeba histolyticaの溶組織酵素histolytic enzyme溶組織酵素（histolytic enzyme）histolytic enzyme（溶組織酵素）、創傷治癒で基質を分解するマトリックスメタロプロテアーゼmatrix metalloproteinase, MMPマトリックスメタロプロテアーゼ（matrix metalloproteinase, MMP）matrix metalloproteinase, MMP（マトリックスメタロプロテアーゼ）が同じ名で呼ばれる。本ノートが扱うのはそれらとは別で、Clostridium histolyticumの発酵から精製 purification 精製（purification） purification（精製） した注射用の医薬品である。使いかたの幹はひとつ——「線維化してできた索やプラークを、切らずに酵素で弱くしておき、あとから力で断つ」。だからこの薬は注射だけで完結せず、必ず用手的 manual (manually, e.g. manual reduction) 用手的（manual (manually, e.g. manual reduction)） manual (manually, e.g. manual reduction)（用手的） な手技（Dupuytren拘縮Dupuytren contracture Dupuytren拘縮（Dupuytren contracture）Dupuytren contracture（Dupuytren拘縮） では指伸展、Peyronie病Peyronie disease Peyronie病（Peyronie disease）Peyronie disease（Peyronie病） ではモデリング）と対になる。そして「コラーゲンを溶かす」という機序そのものが最大の危険でもある——腱・靱帯ligament靱帯（ligament）ligament（靱帯）・陰茎海綿体corpus cavernosum 陰茎海綿体（corpus cavernosum）corpus cavernosum（陰茎海綿体） もコラーゲンでできている。

薬効群の中での位置づけ

線維化した組織そのものを標的にする数少ない薬剤である。線維化を「予防する」薬ではなく、すでにできあがった膠原線維 collagen fiber 膠原線維（collagen fiber） collagen fiber（膠原線維） の塊を物理的に弱くする局所投与topical (local) administration 局所投与（topical (local) administration）topical (local) administration（局所投与） の酵素製剤で、適応も投与経路 route of administration 投与経路（route of administration） route of administration（投与経路） も「その塊がどこにあるか」で決まる。

機序

Clostridium histolyticumの発酵から分離・精製purification 精製（purification）purification（精製） した2種の微生物コラゲナーゼ collagenase コラゲナーゼ（collagenase） collagenase（コラゲナーゼ） （コラゲナーゼcollagenase コラゲナーゼ（collagenase）collagenase（コラゲナーゼ） AUX-IとAUX-II、それぞれクラスIとクラスIIに相当する）を定められた質量比で含む¹。2種の酵素が相補的に働くことで、単独では切りにくい三重らせん triple helix 三重らせん（triple helix） triple helix（三重らせん） 構造のコラーゲンを効率よく断片化 fragmentation 断片化（fragmentation） fragmentation（断片化） する。

索やプラークへ注射された酵素は、そこに詰まった膠原線維 collagen fiber 膠原線維（collagen fiber） collagen fiber（膠原線維） を局所で消化して索の張力を落とす。この時点で拘縮 contracture 拘縮（contracture） contracture（拘縮） や彎曲 curvature 彎曲（curvature） curvature（彎曲） が自然に治るわけではなく、翌日以降の用手的 manual (manually, e.g. manual reduction) 用手的（manual (manually, e.g. manual reduction)） manual (manually, e.g. manual reduction)（用手的） な手技で弱くなった索を破断させて初めて可動域や形が戻る。

⚠️ 選択性は「注射した場所」でしか担保されない。 酵素そのものは病的な索と生理的な腱・靱帯ligament靱帯（ligament）ligament（靱帯）・海綿体を区別しない。添付文書は、腱・靱帯ligament 靱帯（ligament）ligament（靱帯） など手のコラーゲン含有構造へ注射すると腱断裂 tendon rupture腱断裂（tendon rupture） tendon rupture（腱断裂）・靱帯損傷という永続的な損傷を、陰茎海綿体corpus cavernosum 陰茎海綿体（corpus cavernosum）corpus cavernosum（陰茎海綿体） へ注射すると海綿体断裂 corporal rupture 海綿体断裂（corporal rupture） corporal rupture（海綿体断裂） を生じうると明記している¹。穿刺部位puncture site 穿刺部位（puncture site）puncture site（穿刺部位） の正確さがこの薬の安全性そのものである。

薬物動態

1バイアルに0.9 mgを含む凍結乾燥粉末 lyophilized powder 凍結乾燥粉末（lyophilized powder） lyophilized powder（凍結乾燥粉末） で、用時溶解reconstitution before use 用時溶解（reconstitution before use）reconstitution before use（用時溶解） して病巣内intralesional 病巣内（intralesional）intralesional（病巣内） へ局所注射する¹。作用は注射部位に限局し、全身曝露systemic exposure 全身曝露（systemic exposure）systemic exposure（全身曝露） を前提とした投与設計ではない。

⚠️ 異種蛋白foreign (xenogeneic) protein 異種蛋白（foreign (xenogeneic) protein）foreign (xenogeneic) protein（異種蛋白） であることが薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 上の最大の含意である。 反復投与repeated administration 反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与） により抗薬物抗体 anti-drug antibody (ADA) 抗薬物抗体（anti-drug antibody (ADA)） anti-drug antibody (ADA)（抗薬物抗体） が生じうるほか、重篤なアレルギー反応が起こりうる。市販後の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） ではアナフィラキシーが報告されている¹。

適応

⚠️ Peyronie病Peyronie disease Peyronie病（Peyronie disease）Peyronie disease（Peyronie病） では「彎曲curvature 彎曲（curvature）curvature（彎曲） の治療」であって、疼痛や勃起障害 erectile dysfunction 勃起障害（erectile dysfunction） erectile dysfunction（勃起障害） の治療ではない²。痛みを主訴 chief complaint 主訴（chief complaint） chief complaint（主訴） とする患者に彎曲 curvature 彎曲（curvature） curvature（彎曲） 改善の期待値で説明すると、治療目標Goals 治療目標（Goals）Goals（治療目標） がずれる。

💡 添付文書とガイドラインで対象がずれる。 添付文書は「30度以上」としか書いていないが、AUAガイドラインは安定期stable phase (of a chronic disease)安定期（stable phase (of a chronic disease)）stable phase (of a chronic disease)（安定期）・彎曲curvature 彎曲（curvature）curvature（彎曲） 30度超90度未満・勃起機能が保たれた患者に、モデリングと併用して投与してよい（中等度推奨・エビデンスB）としている²。承認の枠は広く、推奨の枠は狭い。

用法・用量

適応ごとに投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） も手技も異なる。混同しない。

出典はいずれも添付文書である¹。

禁忌・注意

• 禁忌：①尿道を含むPeyronieプラーク、②本剤または他の治療用途に用いられるコラゲナーゼ collagenase コラゲナーゼ（collagenase） collagenase（コラゲナーゼ） に対する過敏症の既往¹。
• ⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） ——Peyronie病 Peyronie disease Peyronie病（Peyronie disease） Peyronie disease（Peyronie病） 治療における海綿体断裂 corporal rupture 海綿体断裂（corporal rupture） corporal rupture（海綿体断裂） （陰茎折症penile fracture陰茎折症（penile fracture）penile fracture（陰茎折症））その他の重篤な陰茎損傷。 臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） で海綿体断裂 corporal rupture 海綿体断裂（corporal rupture） corporal rupture（海綿体断裂） は本剤投与1,044例中5例（0.5%）、重度の陰茎血腫 penile hematoma 陰茎血腫（penile hematoma） penile hematoma（陰茎血腫） は1,044例中39例（3.7%）に報告された。本剤はREMS（リスク評価・低減戦略）プログラムを通じてのみ入手できる¹。
• 抗凝固薬：低用量アスピリン low-dose aspirin 低用量アスピリン（low-dose aspirin） low-dose aspirin（低用量アスピリン） 以外の抗凝固薬を注射前7日以内に投与された患者では慎重に用いる¹。
• 手では腱・靱帯ligament 靱帯（ligament）ligament（靱帯） への誤注入 inadvertent injection (misinjection)誤注入（inadvertent injection (misinjection)） inadvertent injection (misinjection)（誤注入）、陰茎では海綿体への誤注入 inadvertent injection (misinjection) 誤注入（inadvertent injection (misinjection)） inadvertent injection (misinjection)（誤注入） が永続的損傷につながる¹。

副作用

頻度25%以上の副作用は適応で異なる¹。

CORD I試験（308例）でも頻度の高い有害事象は局所の腫脹・疼痛・皮下出血・掻痒と一過性の所属リンパ節腫大 regional lymphadenopathy所属リンパ節腫大（regional lymphadenopathy） regional lymphadenopathy（所属リンパ節腫大）・圧痛であり、治療関連の重篤な有害事象は3件——腱断裂tendon rupture 腱断裂（tendon rupture）tendon rupture（腱断裂） 2件と複合性局所疼痛症候群complex regional pain syndrome, CRPS複合性局所疼痛症候群（complex regional pain syndrome, CRPS）complex regional pain syndrome, CRPS（複合性局所疼痛症候群）1件——であった。屈曲力flexion strength屈曲力（flexion strength）flexion strength（屈曲力）・握力grip strength 握力（grip strength）grip strength（握力） の有意な変化、全身性アレルギー反応、神経損傷はみられていない³。

有効性の大きさ

• Dupuytren拘縮Dupuytren contractureDupuytren拘縮（Dupuytren contracture）Dupuytren contracture（Dupuytren拘縮）：CORD I試験で、最終注射30日後に拘縮 contracture 拘縮（contracture） contracture（拘縮） が0〜5度まで改善した割合は64.0%対プラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 6.8%（P<0.001）、関節可動域range of motion 関節可動域（range of motion）range of motion（関節可動域） は43.9度から80.7度へ改善した（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） は45.3度から49.5度、P<0.001）³。
• Peyronie病Peyronie diseasePeyronie病（Peyronie disease）Peyronie disease（Peyronie病）：IMPRESS I／IIの1年後成績は実薬 active drug (as opposed to placebo) 実薬（active drug (as opposed to placebo)） active drug (as opposed to placebo)（実薬） ＋モデリングで彎曲 curvature 彎曲（curvature） curvature（彎曲） が平均17度（34%）改善、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） ＋モデリングで平均9.3度（18.2%）改善であり、⚠️ 実薬active drug (as opposed to placebo) 実薬（active drug (as opposed to placebo)）active drug (as opposed to placebo)（実薬） とプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） の平均差 mean difference 平均差（mean difference） mean difference（平均差） は7.7度にとどまる²。

💡 同じ薬で効果の見え方がここまで違う理由は、対照が違うことにある。 Dupuytren拘縮Dupuytren contracture Dupuytren拘縮（Dupuytren contracture）Dupuytren contracture（Dupuytren拘縮） の対照は生理食塩水 saline 生理食塩水（saline） saline（生理食塩水） の注射だが、Peyronie病Peyronie disease Peyronie病（Peyronie disease）Peyronie disease（Peyronie病） の対照はプラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） ＋モデリングである。曲がった陰茎を用手的 manual (manually, e.g. manual reduction) 用手的（manual (manually, e.g. manual reduction)） manual (manually, e.g. manual reduction)（用手的） に伸ばす操作そのものに効果があるため、実薬active drug (as opposed to placebo) 実薬（active drug (as opposed to placebo)）active drug (as opposed to placebo)（実薬） の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 分は小さく見える。投与前の説明では、この差の大きさを率直に伝える²。

まとめ

• Clostridium histolyticum由来のクラスI（AUX-I）・クラスII（AUX-II）コラゲナーゼ collagenase コラゲナーゼ（collagenase） collagenase（コラゲナーゼ） を定められた質量比で含む病巣内注射 intralesional injection 病巣内注射（intralesional injection） intralesional injection（病巣内注射） 用の酵素製剤。
• 適応は「触知可能palpable 触知可能（palpable）palpable（触知可能） な索を有するDupuytren拘縮 Dupuytren contractureDupuytren拘縮（Dupuytren contracture） Dupuytren contracture（Dupuytren拘縮）」と「触知可能palpable 触知可能（palpable）palpable（触知可能） なプラークと30度以上の彎曲 curvature 彎曲（curvature） curvature（彎曲） を有するPeyronie病 Peyronie diseasePeyronie病（Peyronie disease） Peyronie disease（Peyronie病）」の2つ。
• 注射だけでは完結しない。 Dupuytren拘縮Dupuytren contracture Dupuytren拘縮（Dupuytren contracture）Dupuytren contracture（Dupuytren拘縮） では24〜72時間後の指伸展手技 finger extension procedure指伸展手技（finger extension procedure） finger extension procedure（指伸展手技）、Peyronie病Peyronie disease Peyronie病（Peyronie disease）Peyronie disease（Peyronie病） では2回目注射の1〜3日後のモデリングと必ず対になる。
• 用量はいずれも1回0.58 mgだが、間隔は4週で最大3回（Dupuytren）と6週で最大4周期（Peyronie）で異なる。
• 禁忌は尿道を含むPeyronieプラークと、コラゲナーゼcollagenase コラゲナーゼ（collagenase）collagenase（コラゲナーゼ） に対する過敏症の既往。
• 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は海綿体断裂 corporal rupture 海綿体断裂（corporal rupture） corporal rupture（海綿体断裂） （1,044例中5例、0.5%）と重度の陰茎血腫 penile hematoma 陰茎血腫（penile hematoma） penile hematoma（陰茎血腫） （39例、3.7%）。REMSプログラム下でのみ入手できる。
• 手では腱断裂 tendon rupture腱断裂（tendon rupture） tendon rupture（腱断裂）・靱帯損傷、陰茎では海綿体断裂 corporal rupture 海綿体断裂（corporal rupture） corporal rupture（海綿体断裂） が最大の危険。コラーゲンを溶かすという機序がそのまま危険の理由である。
• Peyronie病Peyronie disease Peyronie病（Peyronie disease）Peyronie disease（Peyronie病） では彎曲 curvature 彎曲（curvature） curvature（彎曲） の治療であって疼痛・勃起障害erectile dysfunction 勃起障害（erectile dysfunction）erectile dysfunction（勃起障害） の治療ではなく、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） ＋モデリングとの差は平均7.7度にとどまる。