ゴナドレリン

🧠 全体像：ゴナドレリン gonadorelin ゴナドレリン（gonadorelin） gonadorelin（ゴナドレリン） は、視床下部が出すGnRH（日本ではLH-RHとも呼ぶ）そのものを合成した、天然型のペプチドである¹。同じ分子でも与え方で役割が真逆になる——1回の注射なら下垂体のLH・FSH分泌を一過性に引き出す診断薬、2時間毎の拍動的な皮下投与 subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与）なら生理的なパルスを模倣して性腺を働かせる治療薬、持続的な刺激に切り替えると下垂体が反応しなくなる。この「持続投与repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing）repeated/continuous dosing（持続投与） で抑制に転じる」性質を利用したものがリュープロレリンleuprorelinリュープロレリン（leuprorelin）leuprorelin（リュープロレリン）などの持続作用型作動薬である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ GnRH受容体GnRH receptor GnRH受容体（GnRH receptor）GnRH receptor（GnRH受容体） は「拍動的に刺激される」ことを前提に働く。 天然のGnRHは血中半減期 plasma half-life 血中半減期（plasma half-life） plasma half-life（血中半減期） が短く（静注で第一相5.3分、第二相27.4分）、この性質が拍動性分泌 pulsatile secretion 拍動性分泌（pulsatile secretion） pulsatile secretion（拍動性分泌） とよく合う。同じ受容体に持続的な刺激を与えると、かえってゴナドトロピンが下がる——刺激と抑制を分けるのは薬の種類より投与パターンである。

機序

flowchart TD
    A["視床下部がGnRHを拍動的に分泌"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anterior pituitary'>下垂体前葉</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='GnRH receptor'>GnRH受容体</span>を刺激"]
    B --> C["LHとFSHが分泌される"]
    C --> D["性腺が性ホルモンの産生と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gametogenesis'>配偶子形成</span>を行う"]
    E["拍動の間隔を保って補充する<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gonadorelin'>ゴナドレリン</span>の間歇投与）"] --> B
    F["持続的に刺激し続ける"] --> G["受容体が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='desensitization'>脱感作</span>しLH・FSHが低下"]

視床下部を障害したアカゲザル rhesus macaque アカゲザル（rhesus macaque） rhesus macaque（アカゲザル） では、1回6 μgを1時間間隔で間歇投与するとゴナドトロピンが上昇して維持され、持続注入continuous infusion 持続注入（continuous infusion）continuous infusion（持続注入） に切り替えると下降し、間歇投与を再開すると再び上昇した²。

診断薬としての使い方——LH-RH負荷試験

検査の側から見た判定・限界はGnRH刺激試験にまとめてある。

• 効能は「下垂体LH分泌機能検査pituitary LH secretion function test下垂体LH分泌機能検査（pituitary LH secretion function test）pituitary LH secretion function test（下垂体LH分泌機能検査）」。1回0.1 mg（1管）を静脈内 intravenous静脈内（intravenous） intravenous（静脈内）、皮下または筋肉内 intramuscular 筋肉内（intramuscular） intramuscular（筋肉内） に注射し、血中LHを測る。静脈内intravenous 静脈内（intravenous）intravenous（静脈内） なら生理食塩液 saline 生理食塩液（saline） saline（生理食塩液） などで5〜10 mLに希釈して徐々に注射する。
• 健康成人healthy volunteers 健康成人（healthy volunteers）healthy volunteers（健康成人） 男性に100 μgを静注すると、LHは10分後から上がって30分後に最大（約80 mIU/mL）に達し、FSHも30分後に最大（約19 mIU/mL）になるが、FSHの上がり幅はLHより小さい。

国内臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） 830例の成績では、LH反応のパターンから性腺機能低下症 hypogonadism 性腺機能低下症（hypogonadism） hypogonadism（性腺機能低下症） の障害部位を次のように推定する¹。

• 💡 下垂体が反応しない（下垂体性）か、反応が乏しい（視床下部性hypothalamic視床下部性（hypothalamic）hypothalamic（視床下部性））かが鑑別の軸になる。30分値だけで判定できないときは、投与後に経時的 serial 経時的（serial） serial（経時的） にLHを測って判定することが望ましいとされている。
• ⚠️ この検査の限界：先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症 congenital hypogonadotropic hypogonadism 先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（congenital hypogonadotropic hypogonadism） congenital hypogonadotropic hypogonadism（先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症） の診断では、GnRH刺激試験の診断価値は乏しい。反応が全くなければ重度のGnRH欠損を裏づけるが、思春期遅発症delayed puberty 思春期遅発症（delayed puberty）delayed puberty（思春期遅発症） との鑑別（特に部分的なCHH）はほとんどできない³。結果は臨床所見 clinical signs臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見）、他のホルモン値と合わせて解釈する。
• 皮下・筋肉内注射intramuscular injection 筋肉内注射（intramuscular injection）intramuscular injection（筋肉内注射） の反応は静脈内 intravenous 静脈内（intravenous） intravenous（静脈内） より低い。排卵期ovulatory phase 排卵期（ovulatory phase）ovulatory phase（排卵期） の女性は負荷前のLHが高く、小児では低い。
• 重大な副作用は、下垂体腺腫pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫） の患者でまれに起こる下垂体卒中pituitary apoplexy下垂体卒中（pituitary apoplexy）pituitary apoplexy（下垂体卒中）（頭痛、視力・視野障害visual field defect視野障害（visual field defect）visual field defect（視野障害））とショックである。妊婦には投与しないことが望ましい¹。

治療薬としての使い方——パルス療法

視床下部の障害でGnRHが分泌されない低ゴナドトロピン性性腺機能低下症 hypogonadotropic hypogonadism低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（hypogonadotropic hypogonadism） hypogonadotropic hypogonadism（低ゴナドトロピン性性腺機能低下症）が対象である。日本の適応は、成長ホルモン分泌不全性低身長症growth hormone deficiency 成長ホルモン分泌不全性低身長症（growth hormone deficiency）growth hormone deficiency（成長ホルモン分泌不全性低身長症） （ゴナドトロピン分泌不全を伴う）、視床下部器質性 organic (disease) 器質性（organic (disease)） organic (disease)（器質性） 障害、ゴナドトロピン単独欠損症isolated gonadotropin deficiency ゴナドトロピン単独欠損症（isolated gonadotropin deficiency）isolated gonadotropin deficiency（ゴナドトロピン単独欠損症） における視床下部性性腺機能低下 hypothalamic hypogonadism 視床下部性性腺機能低下（hypothalamic hypogonadism） hypothalamic hypogonadism（視床下部性性腺機能低下） 症の3つ²。

• 国内の32例（最長59週間）で27例が有効だった。内訳は、成長ホルモン分泌不全性低身長症growth hormone deficiency 成長ホルモン分泌不全性低身長症（growth hormone deficiency）growth hormone deficiency（成長ホルモン分泌不全性低身長症） （ゴナドトロピン分泌不全を伴う）11例中8例、視床下部器質性 organic (disease) 器質性（organic (disease)） organic (disease)（器質性） 障害10例中8例、ゴナドトロピン単独欠損症isolated gonadotropin deficiency ゴナドトロピン単独欠損症（isolated gonadotropin deficiency）isolated gonadotropin deficiency（ゴナドトロピン単独欠損症） 11例中11例。副作用は3例（発疹、発赤、肝機能検査値異常abnormal liver function tests肝機能検査値異常（abnormal liver function tests）abnormal liver function tests（肝機能検査値異常））だった。
• 使用の前に、LH-RH負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） で下垂体がゴナドトロピンに反応することを確認する。子宮筋腫uterine fibroids (leiomyoma) 子宮筋腫（uterine fibroids (leiomyoma)）uterine fibroids (leiomyoma)（子宮筋腫） （発育を促進しうる）、子宮内膜症endometriosis 子宮内膜症（endometriosis）endometriosis（子宮内膜症） （増悪しうる）、乳癌の既往、前立腺肥大benign prostatic hyperplasia (BPH) 前立腺肥大（benign prostatic hyperplasia (BPH)）benign prostatic hyperplasia (BPH)（前立腺肥大） がある患者では慎重に扱う。
• 注射部位は腹壁の皮下とし、同じ部位への長期の注射を避ける。

海外の合意文書は、このパルス療法 pulse therapy パルス療法（pulse therapy） pulse therapy（パルス療法） を先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症 congenital hypogonadotropic hypogonadism 先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（congenital hypogonadotropic hypogonadism） congenital hypogonadotropic hypogonadism（先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症） の治療の一つに挙げている。男性では精巣容積 testicular volume 精巣容積（testicular volume） testicular volume（精巣容積） が4 mL未満のとき、拍動性pulsatile 拍動性（pulsatile）pulsatile（拍動性） GnRH（25 ng/kgを2時間毎）かゴナドトロピン併用療法が古典的な選択肢で、女性の排卵誘発 ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction） ovulation induction（排卵誘発） では1回3〜10 μgを90分毎に皮下注射する。排卵誘発ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発） では、ゴナドトロピン療法gonadotropin therapy ゴナドトロピン療法（gonadotropin therapy）gonadotropin therapy（ゴナドトロピン療法） より多胎妊娠 multiple gestation (twin pregnancy) 多胎妊娠（multiple gestation (twin pregnancy)） multiple gestation (twin pregnancy)（多胎妊娠） と卵巣過剰刺激症候群 ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS 卵巣過剰刺激症候群（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS） ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS（卵巣過剰刺激症候群） のリスクが低い³。妊孕性を希望する場合の選択肢はhCG（＋FSH）との使い分けになる。

体内動態

• 静注した100 μgの血中半減期 plasma half-life 血中半減期（plasma half-life） plasma half-life（血中半減期） は第一相5.3分、第二相27.4分で、24時間までに尿へ排泄されるのは投与量の1.6%にとどまる¹。
• 20 μgを皮下投与 subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与） した外国人のデータでは、15分後に最高血中濃度 peak plasma concentration (Cmax) 最高血中濃度（peak plasma concentration (Cmax)） peak plasma concentration (Cmax)（最高血中濃度） （260 pg/mL）に達し、半減期は27.4分だった²。
• 半減期が短いので、2時間毎の投与が必要になる。

まとめ

• ゴナドレリンgonadorelin ゴナドレリン（gonadorelin）gonadorelin（ゴナドレリン） ＝天然型のGnRH（LH-RH）。投与パターンで役割が変わる。単回は検査（LH-RH負荷試験 challenge test負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験））、拍動的な皮下投与 subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与）は視床下部性性腺機能低下 hypothalamic hypogonadism 視床下部性性腺機能低下（hypothalamic hypogonadism） hypothalamic hypogonadism（視床下部性性腺機能低下） 症の治療、持続的な刺激は脱感作 desensitization 脱感作（desensitization） desensitization（脱感作） による抑制（持続作用型作動薬の原理）。
• 日本の適応は、診断薬（下垂体LH分泌機能検査pituitary LH secretion function test下垂体LH分泌機能検査（pituitary LH secretion function test）pituitary LH secretion function test（下垂体LH分泌機能検査））と、視床下部性性腺機能低下hypothalamic hypogonadism 視床下部性性腺機能低下（hypothalamic hypogonadism）hypothalamic hypogonadism（視床下部性性腺機能低下） 症の治療（ポンプで2時間毎に皮下投与 subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与））の2系統。
• 負荷試験challenge test 負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験） は障害部位の推定に使われてきたが、思春期遅発症delayed puberty 思春期遅発症（delayed puberty）delayed puberty（思春期遅発症） との鑑別には向かない。治療薬は原発性性腺機能低下症 primary hypogonadism 原発性性腺機能低下症（primary hypogonadism） primary hypogonadism（原発性性腺機能低下症） には無効で、ホルモン依存性悪性腫瘍には禁忌。
• 下垂体腺腫pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫） の患者に負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） を行うと、まれに下垂体卒中 pituitary apoplexy 下垂体卒中（pituitary apoplexy） pituitary apoplexy（下垂体卒中） を起こす。