GnRH刺激試験

🧠 全体像：GnRH刺激試験は、視床下部ホルモンhypothalamic hormone 視床下部ホルモン（hypothalamic hormone）hypothalamic hormone（視床下部ホルモン） GnRH（日本ではLH-RHとも呼ぶ）を1回投与し、下垂体のゴナドトロープ細胞 gonadotrope cells ゴナドトロープ細胞（gonadotrope cells） gonadotrope cells（ゴナドトロープ細胞） がLH・FSHをどれだけ放出できるかを直接見る負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） である。基礎値だけでは分からない「下垂体の予備能 reserve capacity予備能（reserve capacity） reserve capacity（予備能）」と「思春期のスイッチが入っているか」を映す。使い道は3つに絞れる——①中枢性の思春期早発症precocious puberty思春期早発症（precocious puberty）precocious puberty（思春期早発症）の診断、②GnRH作動薬の治療中に抑制が足りているかの確認、③低ゴナドトロピン性性腺機能低下症 hypogonadotropic hypogonadism 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（hypogonadotropic hypogonadism） hypogonadotropic hypogonadism（低ゴナドトロピン性性腺機能低下症） での障害部位（視床下部か下垂体か）の推定。ただし③のうち体質性思春期遅発症constitutional delay of growth and puberty 体質性思春期遅発症（constitutional delay of growth and puberty）constitutional delay of growth and puberty（体質性思春期遅発症） との鑑別は苦手で、結果を単独で確定診断に使わない。

何を見ている検査か

GnRHは視床下部から拍動的に分泌され、下垂体前葉anterior pituitary 下垂体前葉（anterior pituitary）anterior pituitary（下垂体前葉） のGnRH受容体 GnRH receptor GnRH受容体（GnRH receptor） GnRH receptor（GnRH受容体） を介してLHとFSHの放出を促す。外から同じ刺激を1回与えると、下垂体が反応できる状態かが見える。

• 下垂体が正常で視床下部のGnRH分泌が止まっているだけなら、刺激に反応してLHが立ち上がる（視床下部性hypothalamic視床下部性（hypothalamic）hypothalamic（視床下部性））。
• 下垂体そのものが障害されていれば、刺激しても反応しない（下垂体性）。
• 性腺が壊れていれば、フィードバックが外れて基礎LH basal LH 基礎LH（basal LH） basal LH（基礎LH） が高く、刺激後もさらに高い（原発性）。
• 思春期では視床下部－下垂体－性腺軸 gonadal axis 性腺軸（gonadal axis） gonadal axis（性腺軸） が活性化して下垂体のLH反応が大きくなるため、思春期前の小児で大きなLH反応が出れば軸がすでに動いていることになる。

同じ「下垂体刺激試験」でもTRH刺激試験TRH stimulation testTRH刺激試験（TRH stimulation test）TRH stimulation test（TRH刺激試験）は甲状腺刺激ホルモン thyroid-stimulating hormone (TSH)甲状腺刺激ホルモン（thyroid-stimulating hormone (TSH)） thyroid-stimulating hormone (TSH)（甲状腺刺激ホルモン）、CRH刺激試験CRH stimulation testCRH刺激試験（CRH stimulation test）CRH stimulation test（CRH刺激試験）は副腎皮質刺激ホルモン adrenocorticotropic hormone, ACTH 副腎皮質刺激ホルモン（adrenocorticotropic hormone, ACTH） adrenocorticotropic hormone, ACTH（副腎皮質刺激ホルモン） の反応を見る検査で、軸が違う。hCG負荷試験hCG stimulation testhCG負荷試験（hCG stimulation test）hCG stimulation test（hCG負荷試験）は下垂体でなく精巣のライディッヒ細胞 Leydig cells ライディッヒ細胞（Leydig cells） Leydig cells（ライディッヒ細胞） の予備能 reserve capacity 予備能（reserve capacity） reserve capacity（予備能） を見る。

実施法

日本で診断に使うのは、ゴナドレリン酢酸塩gonadorelin acetate ゴナドレリン酢酸塩（gonadorelin acetate）gonadorelin acetate（ゴナドレリン酢酸塩） の注射薬（効能は下垂体LH分泌機能検査 pituitary LH secretion function test下垂体LH分泌機能検査（pituitary LH secretion function test） pituitary LH secretion function test（下垂体LH分泌機能検査））である¹。薬剤そのものの性質はゴナドレリンgonadorelinゴナドレリン（gonadorelin）gonadorelin（ゴナドレリン）を参照。

⭐ 時間点を減らす工夫：Kandemirらの女児263例の検討では、ピークが40分に出る検査が71%で、40分の1点だけでも感度98%・特異度100%（カットオフcut-off カットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ） 5 IU/L）だった²。ただし単一施設の後方視的 retrospectively 後方視的（retrospectively） retrospectively（後方視的） な報告なので、自施設の採血スケジュールを置き換える根拠にはならない。

GnRH作動薬で代用する方法もある。ガイドラインはGnRHとGnRH作動薬の刺激試験を並べて扱い、トリプトレリンTriptorelin トリプトレリン（Triptorelin）Triptorelin（トリプトレリン） 刺激120分のピークLH 4.52 IU/L以上という報告を引いている³。⚠️ 刺激薬ごとに最適な採血時点とカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） が違うので、薬を変えたら基準も変える。

判定と解釈

障害部位の推定（日本の電子添文）

24機関830例の成績から、性腺機能低下症hypogonadism 性腺機能低下症（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下症） の障害部位をLH反応のパターンで推定する¹。

視床下部性hypothalamic 視床下部性（hypothalamic）hypothalamic（視床下部性） と下垂体性は「基礎LHbasal LH 基礎LH（basal LH）basal LH（基礎LH） が低い」点では同じで、刺激への反応が分かれ目になる。原発性は刺激しなくても基礎LH basal LH 基礎LH（basal LH） basal LH（基礎LH） の時点で高い。⚠️ 年齢・性周期menstrual cycle 性周期（menstrual cycle）menstrual cycle（性周期） で正常域が動く。50歳以上と排卵期 ovulatory phase 排卵期（ovulatory phase） ovulatory phase（排卵期） の女性は負荷前から高く、小児では反応が低い。同じ「30」を全員に当てはめない。

中枢性思春期早発症の診断

思春期徴候が早く現れた小児で、中枢性（GnRH依存性）か末梢性かを分ける。

flowchart TD
    A["思春期徴候が早く現れた小児"] --> B["高感度の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basal LH'>基礎LH</span>を測定"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basal LH'>基礎LH</span>は<br>思春期域か"}
    C -->|"高い"| D["中枢性を支持<br>刺激試験を省けることが多い"]
    C -->|"低いが臨床的に強く疑う"| E["GnRH刺激試験<br>またはGnRH作動薬刺激試験"]
    C -->|"低く疑いも強くない"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basal LH'>基礎LH</span>の再測定や経過観察で再評価"]
    E --> G{"ピークLH<br>5 IU/L以上か"}
    G -->|"はい"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central precocious puberty'>中枢性思春期早発症</span>"]
    G -->|"いいえ"| I["末梢性・緩徐進行型・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='premature thelarche'>早発乳房</span>を鑑別"]

💡 基礎LHbasal LH 基礎LH（basal LH）basal LH（基礎LH） だけでは取りこぼす。Kandemirらの検討では、刺激に思春期反応を示した152検査のうち13検査（8.5%）で基礎LH basal LH 基礎LH（basal LH） basal LH（基礎LH） が検出限界 limit of detection 検出限界（limit of detection） limit of detection（検出限界） （0.07 IU/L）未満、基礎LHbasal LH 基礎LH（basal LH）basal LH（基礎LH） 単独の感度は69.1%・特異度は79.6%だった²。基礎LHbasal LH 基礎LH（basal LH）basal LH（基礎LH） が低いことは中枢性の否定にならない。

治療中の抑制確認

中枢性思春期早発症central precocious puberty 中枢性思春期早発症（central precocious puberty）central precocious puberty（中枢性思春期早発症） にGnRH作動薬（リュープロレリンleuprorelinリュープロレリン（leuprorelin）leuprorelin（リュープロレリン）など）を使っているときは、GnRH受容体GnRH receptor GnRH受容体（GnRH receptor）GnRH receptor（GnRH受容体） が脱感作 desensitization 脱感作（desensitization） desensitization（脱感作） されて刺激に反応しなくなっているかを同じ試験で確かめる。同施設の基準では、ピークLHが2 IU/L未満なら抑制良好で、270検査のうち13.3%が抑制不十分と判断されて作動薬を増量した。抑制の確認は20分の1点でも感度・特異度とも100%（カットオフcut-off カットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ） 1.98 IU/L）だった²。診断時（40分）と抑制確認時（20分）でピークが出る時点が違う点に注意する。

思春期遅発と低ゴナドトロピン性性腺機能低下症

思春期が遅れた小児で、一過性の体質性思春期遅発症 constitutional delay of growth and puberty 体質性思春期遅発症（constitutional delay of growth and puberty） constitutional delay of growth and puberty（体質性思春期遅発症） （CDGP）と、永続的な先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症 congenital hypogonadotropic hypogonadism 先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（congenital hypogonadotropic hypogonadism） congenital hypogonadotropic hypogonadism（先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症） （CHH、Kallmann症候群Kallmann syndromeKallmann症候群（Kallmann syndrome）Kallmann syndrome（Kallmann症候群）を含む）を分けたい場面でも使われてきたが、力は弱い。男性232例の検討では、CHHの47%はピークLHがCDGPと重なった。CDGPでピークLHが4.0 IU/L未満の例はなく、CHHの53%がこの値未満だった⁴。つまりこの集団では4.0 IU/L未満の反応はCHH側にしか出なかったが、CHHのほぼ半数はそれより大きな反応を示し、CDGPと見分けられない。

• 反応が保たれていても部分型CHHは否定できない。部分型を「思春期遅発症delayed puberty思春期遅発症（delayed puberty）delayed puberty（思春期遅発症）」と誤認する危険がある⁴。
• 嗅覚、小陰茎micropenis小陰茎（micropenis）micropenis（小陰茎）・停留精巣cryptorchidism 停留精巣（cryptorchidism）cryptorchidism（停留精巣） の既往、インヒビンBinhibin BインヒビンB（inhibin B）inhibin B（インヒビンB）や抗Müller管ホルモンanti-Müllerian hormone抗Müller管ホルモン（anti-Müllerian hormone）anti-Müllerian hormone（抗Müller管ホルモン）、経過観察と組み合わせて判断し、単回の検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） で確定しない。

下垂体予備能の評価

下垂体機能低下症hypopituitarism下垂体機能低下症（hypopituitarism）hypopituitarism（下垂体機能低下症）で性腺軸 gonadal axis 性腺軸（gonadal axis） gonadal axis（性腺軸） の予備能 reserve capacity 予備能（reserve capacity） reserve capacity（予備能） を見るとき、反応が保たれていれば視床下部性 hypothalamic 視床下部性（hypothalamic） hypothalamic（視床下部性） （機能性視床下部性無月経functional hypothalamic amenorrhea (FHA)機能性視床下部性無月経（functional hypothalamic amenorrhea (FHA)）functional hypothalamic amenorrhea (FHA)（機能性視床下部性無月経）など）、反応が乏しければ下垂体の障害を考える（上の表）。ただし視床下部性 hypothalamic 視床下部性（hypothalamic） hypothalamic（視床下部性） でも反応が「±」と乏しいことがあり、反応の有無だけで下垂体性との境界は引けない。画像検査や他の下垂体ホルモン pituitary hormone 下垂体ホルモン（pituitary hormone） pituitary hormone（下垂体ホルモン） の評価と合わせて判断する。

⚠️ 測定上の注意と安全性

• 測定法で値と閾値が変わる：LHのカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） は測定法により異なる²。電子添文の「30 mIU/mL以上」はラジオイムノアッセイ radioimmunoassay ラジオイムノアッセイ（radioimmunoassay） radioimmunoassay（ラジオイムノアッセイ） で測った正常人の反応で、電子添文自身が「正常反応は個々の施設で設定されるべき」と述べ、30分値だけで判定できないときは経時的 serial 経時的（serial） serial（経時的） に測るよう求めている¹。思春期早発症precocious puberty 思春期早発症（precocious puberty）precocious puberty（思春期早発症） の「5 IU/L以上」は小児の思春期反応を判定する基準（Kandemirらは化学発光免疫測定法 chemiluminescent immunoassay, CLIA 化学発光免疫測定法（chemiluminescent immunoassay, CLIA） chemiluminescent immunoassay, CLIA（化学発光免疫測定法） で測定）で、目的も測定系も違う。mIU/mLとIU/Lは数値としては等しいが、閾値を使い回さない。
• 投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）：電子添文は、皮下・筋肉内注射intramuscular injection 筋肉内注射（intramuscular injection）intramuscular injection（筋肉内注射） での血中LH反応は静脈内 intravenous 静脈内（intravenous） intravenous（静脈内） 注射より低いと考えられるとする¹。静注時の基準を皮下・筋注にそのまま使わない。
• 体格と年齢：肥満（BMI SDS 2以上）では刺激後のピークLHが低く出やすく、3歳未満では解釈が変わる³。
• 下垂体腺腫pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫） の患者では、まれに下垂体卒中pituitary apoplexy下垂体卒中（pituitary apoplexy）pituitary apoplexy（下垂体卒中）（頭痛、視力・視野障害visual field defect視野障害（visual field defect）visual field defect（視野障害））を起こす。頻度は0.1%未満で、ショックも重大な副作用に挙げられている。妊婦には投与しないことが望ましい¹。
• 添加剤にD-ソルビトール sorbitol ソルビトール（sorbitol） sorbitol（ソルビトール） を含むため、遺伝性果糖不耐症hereditary fructose intolerance遺伝性果糖不耐症（hereditary fructose intolerance）hereditary fructose intolerance（遺伝性果糖不耐症）の患者では低血糖や肝不全などの危険がある¹。
• 診断薬として使う場面と、同じ薬を拍動的に皮下投与 subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与） して治療する場面（ゴナドレリンgonadorelinゴナドレリン（gonadorelin）gonadorelin（ゴナドレリン））は別である。

まとめ

• GnRH刺激試験＝GnRHを1回投与して下垂体のLH・FSH放出能を見る検査。判定の主役はLHのピーク値。
• 日本の電子添文はLH反応のパターンで視床下部性 hypothalamic視床下部性（hypothalamic） hypothalamic（視床下部性）・下垂体性・原発性を推定する。視床下部性hypothalamic 視床下部性（hypothalamic）hypothalamic（視床下部性） は反応あり、下垂体性は反応なし、原発性は基礎値から高い。
• 中枢性思春期早発症central precocious puberty中枢性思春期早発症（central precocious puberty）central precocious puberty（中枢性思春期早発症）ではピークLH 5 IU/L以上が慣用的な基準。ただしガイドラインは高感度の基礎LH basal LH 基礎LH（basal LH） basal LH（基礎LH） を先に行い、刺激試験は基礎LH basal LH 基礎LH（basal LH） basal LH（基礎LH） が低いのに疑いが強いときの次の一手に置く。基礎LHbasal LH 基礎LH（basal LH）basal LH（基礎LH） が低くても否定できない。
• 治療中の抑制確認は同じ試験で、ピークLHが低いままなら抑制が効いている。診断時と確認時では採血の最適時点が違う。
• 思春期遅発症delayed puberty 思春期遅発症（delayed puberty）delayed puberty（思春期遅発症） との鑑別には使いきれない。CHHの約半数が思春期遅発症 delayed puberty 思春期遅発症（delayed puberty） delayed puberty（思春期遅発症） と同程度の反応を示し、部分型CHHを見逃しうる。
• 閾値は測定法・刺激薬・年齢・体格で動くので、数字だけを持ち出さず、施設の基準と臨床像で読む。