機能性視床下部性無月経

🧠 全体像：機能性視床下部性無月経 functional hypothalamic amenorrhea (FHA) 機能性視床下部性無月経（functional hypothalamic amenorrhea (FHA)） functional hypothalamic amenorrhea (FHA)（機能性視床下部性無月経） （FHA）は、器質的organic (structural, as opposed to functional) 器質的（organic (structural, as opposed to functional)）organic (structural, as opposed to functional)（器質的） な原因が見つからないのに GnRHGnRH（gonadotropin-releasing hormone） の拍動性分泌 pulsatile secretion 拍動性分泌（pulsatile secretion） pulsatile secretion（拍動性分泌） が下がって止まる無月経である¹。⭐ 「functional（機能性）」という語がこの疾患のすべてを含んでいる——原因となっている行動（低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）・過剰運動excessive exercise過剰運動（excessive exercise）excessive exercise（過剰運動）・ストレス）を是正すれば排卵機能は戻りうる、という含意そのものが病名になっている。⚠️ したがって学習の骨格は3つ。①除外診断diagnosis of exclusion除外診断（diagnosis of exclusion）diagnosis of exclusion（除外診断）なので、器質的organic (structural, as opposed to functional) 器質的（organic (structural, as opposed to functional)）organic (structural, as opposed to functional)（器質的） 原因を落とす手順が診断の本体になる²、②ホルモンの型で読む——LHLH（luteinizing hormone）が低値〜低正常、FSHFSH（follicle-stimulating hormone）は正常、エストラジオールとプロゲステロンが低い¹、③主要な合併症は骨量減少 osteopenia 骨量減少（osteopenia） osteopenia（骨量減少） と不妊で、⚠️ どちらも「ホルモンを外から足せば解決する」問題ではない²。

位置づけ——どのくらい多いのか

• 思春期女子では原発性・続発性いずれの無月経でも最も多い原因である¹。
• 妊娠を除けば、FHAと多嚢胞性卵巣症候群polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)多嚢胞性卵巣症候群（polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)）polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)（多嚢胞性卵巣症候群）が続発性無月経 secondary amenorrhea 続発性無月経（secondary amenorrhea） secondary amenorrhea（続発性無月経） の二大原因で、FHAは続発性無月経 secondary amenorrhea 続発性無月経（secondary amenorrhea） secondary amenorrhea（続発性無月経） の約25〜35%を占める¹。
• ⚠️ 誘因のうち最も多いのはカロリー制限 caloric restriction カロリー制限（caloric restriction） caloric restriction（カロリー制限） である¹。「運動しすぎ」「ストレス」より前に、まず食べていないことを疑う。

⚠️ 隣接する3つの枠組みを混同しない

💡 FHAは3つの枠組みの交点にある。 ⚠️ DSM-5DSM-5（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition）以降、無月経は神経性やせ症 anorexia nervosa 神経性やせ症（anorexia nervosa） anorexia nervosa（神経性やせ症） の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） に必須ではないが、両病態の重なりは依然として大きい¹。「摂食症eating disorders 摂食症（eating disorders）eating disorders（摂食症） の基準を満たさないからFHAではない」も、「無月経が無いから摂食症 eating disorders 摂食症（eating disorders） eating disorders（摂食症） ではない」も成り立たない。

病態——エネルギーを節約するために生殖を止める

持続的なエネルギー不足は、生存に最も必要でないエネルギー多消費過程を停止させる生理的な安全装置として生殖機能を抑える¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='caloric restriction'>カロリー制限</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='excessive exercise'>過剰運動</span>・心理的ストレス"] --> B["体脂肪減少<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='leptin'>レプチン</span>・血糖・インスリン・IGF-1 の低下"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypothalamic-pituitary-adrenal'>HPA</span>軸と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autonomic nervous system (ANS)'>自律神経系</span>の活性化<br>CRH・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-endorphin'>β-エンドルフィン</span>・コルチゾールの上昇"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kisspeptin'>キスペプチン</span>低下<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ghrelin'>グレリン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth hormone (GH)'>成長ホルモン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuropeptide Y'>神経ペプチドY</span> の上昇"]
    C --> D
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gonadotropin-releasing hormone'>GnRH</span> の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulsatile secretion'>拍動性分泌</span>が低下する"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='luteinizing hormone'>LH</span> は低振幅、または夜間だけの不規則な拍動<br>（思春期早期に似た型）"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='follicular development'>卵胞発育</span>が完成せず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anovulation'>無排卵</span><br>エストラジオール低下・プロゲステロンはほぼ消失"]
    C --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low T3 syndrome'>低T3症候群</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyrotropin-releasing hormone'>TRH</span>低値・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid-stimulating hormone'>TSH</span>正常〜低値・T3/T4低下"]

• ⭐ キスペプチンkisspeptin キスペプチン（kisspeptin）kisspeptin（キスペプチン） が結節点 hub 結節点（hub） hub（結節点） である。 KNDyニューロンKNDy neuron KNDyニューロン（KNDy neuron）KNDy neuron（KNDyニューロン） にはグルココルチコイド受容体glucocorticoid receptor (GR) グルココルチコイド受容体（glucocorticoid receptor (GR)）glucocorticoid receptor (GR)（グルココルチコイド受容体） とCRH受容体が見つかっており、HPAHPA（hypothalamic-pituitary-adrenal）軸とHPG軸を橋渡ししうると考えられている¹。「ストレスで月経が止まる」を分子で説明する現在の候補がここにある。
• ⭐ LHの拍動が「思春期早期に戻る」。 低振幅、または夜間だけ振幅の増した不規則な拍動という型をとる¹。視床下部が発達段階を巻き戻したように振る舞うと理解すると、可逆性の説明とも矛盾しない。
• 低T3症候群low T3 syndrome 低T3症候群（low T3 syndrome）low T3 syndrome（低T3症候群） を伴う。 TRHTRH（thyrotropin-releasing hormone）が低く、TSHTSH（thyroid-stimulating hormone）は正常〜低値、T3・T4が低下する¹。⚠️ これを甲状腺機能低下症として治療しない——エネルギー消費 energy expenditure エネルギー消費（energy expenditure） energy expenditure（エネルギー消費） を節約する適応である。
• ⚠️ ⭐ 初期の卵胞動員 follicular recruitment 卵胞動員（follicular recruitment） follicular recruitment（卵胞動員） は保たれ、AMHAMH（anti-Müllerian hormone）は健常女性と同程度にとどまる¹。卵巣が枯渇しているのではなく、上位upper 上位（upper）upper（上位） からの指令が落ちているだけである。この一点が卵巣機能不全の末梢性の原因との決定的な違いになる。
• 遺伝的な素因も示唆されている。先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症congenital hypogonadotropic hypogonadism 先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（congenital hypogonadotropic hypogonadism）congenital hypogonadotropic hypogonadism（先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症） に関連するFGFR1・PROKR2・GNRHR・KAL1（ANOS-1）のまれな変異・多型が、特発性の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症 hypogonadotropic hypogonadism 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（hypogonadotropic hypogonadism） hypogonadotropic hypogonadism（低ゴナドトロピン性性腺機能低下症） とFHAの女性の双方で認められている¹。💡 同じ量のストレスで止まる人と止まらない人がいる理由の一部がここにある。

診断——「いつ調べ始めるか」から始まる

⭐ 評価を始める閾値がガイドラインに明記されている。月経周期menstrual cycle 月経周期（menstrual cycle）menstrual cycle（月経周期） が45日を超える場合、または3か月以上の無月経である（推奨1.2）²。

💡 45日という数字には裏づけがある。 初経menarche 初経（menarche）menarche（初経） 後まもない時期であっても、報告される月経周期 menstrual cycle 月経周期（menstrual cycle） menstrual cycle（月経周期） の90%超は45日を超えない¹。⚠️ 「思春期だから不規則で当たり前」で片づけない。

検査の組み立て

出典は推奨番号つきの一覧²。

• ⚠️ 診断は最後に置く。 解剖学的・器質的organic (structural, as opposed to functional) 器質的（organic (structural, as opposed to functional)）organic (structural, as opposed to functional)（器質的） な無月経の病態を除外したうえでのみFHAと診断する（推奨1.1）²。
• 心理的ストレス因 stressor ストレス因（stressor） stressor（ストレス因） 子のスクリーニングを行う（推奨1.3）。病歴では食事・摂食症eating disorders摂食症（eating disorders）eating disorders（摂食症）・運動・体重変化・睡眠・ストレス・気分を扱う（推奨2.1）²。
• 💡 頭部画像の閾値は総説側でも同じである。 乳汁漏出galactorrhea 乳汁漏出（galactorrhea）galactorrhea（乳汁漏出） （±高プロラクチン血症 hyperprolactinemia高プロラクチン血症（hyperprolactinemia） hyperprolactinemia（高プロラクチン血症））、頭痛、視野変化が無ければ通常CTCT（computed tomography）・MRIMRI（magnetic resonance imaging）は要らない¹。
• ⚠️ BMIBMI（body mass index）が正常でも安心しない。 体脂肪率body fat percentage 体脂肪率（body fat percentage）body fat percentage（体脂肪率） が異常に低い状態は、それ自体が排卵障害 ovulatory dysfunction排卵障害（ovulatory dysfunction） ovulatory dysfunction（排卵障害）・無月経と関連する。生体電気インピーダンスbioelectrical impedance 生体電気インピーダンス（bioelectrical impedance）bioelectrical impedance（生体電気インピーダンス） による体脂肪率 body fat percentage 体脂肪率（body fat percentage） body fat percentage（体脂肪率） 測定が、強く運動する女性や制限食の女性の層別化に役立つ¹。
• 骨評価では、DXAに加えて無症候性椎体骨折 vertebral fracture 椎体骨折（vertebral fracture） vertebral fracture（椎体骨折） を検出するための側面脊椎X線 lateral spine radiograph側面脊椎X線（lateral spine radiograph） lateral spine radiograph（側面脊椎X線）が勧められる¹。

⚠️ ホルモンは「絶対値」ではなく「型」で読む

診断は、LHが低値〜低正常、FSHは正常、エストラジオールとプロゲステロンが低下していることで確立できる。GnRH刺激に対する急性ゴナドトロピン反応は保たれる¹。

• ⚠️ ゴナドトロピンとエストラジオールの明確なカットオフ値 cutoff (value) カットオフ値（cutoff (value)） cutoff (value)（カットオフ値） も、確定的なバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） も定まっていない¹。数値で切る診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） を探して覚えようとしない。
• ⚠️ エストラジオールは一時点の値にすぎず、単独では診断を確定できない¹。

鑑別

⚠️ PCOSとの併存がありうる。 ガイドラインは、多嚢胞性卵巣症候群polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS) 多嚢胞性卵巣症候群（polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)）polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)（多嚢胞性卵巣症候群） を併存するFHA患者には固有の監視を行うよう述べている（推奨2.9）²。「PCOSがあるからFHAではない」と切り捨てない。

治療——是正するのは行動であって月経ではない

flowchart TD
    A["FHAと診断"] --> B{"高度の徐脈・低血圧・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orthostatic hypotension (postural hypotension)'>起立性低血圧</span>・電解質異常があるか"}
    B -->|"ある"| C["入院評価（推奨3.1）"]
    B -->|"ない"| D["エネルギー不均衡の是正（推奨3.2）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='energy intake'>摂取エネルギー</span>を増やす・栄養を改善する・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='momentum'>運動量</span>を減らす"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cognitive behavioral therapy, CBT'>認知行動療法</span>などの心理的支援（推奨3.3）"]
    E --> F{"保存的介入で月経が戻るか"}
    F -->|"戻る"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='recovery phase'>回復期</span>は月経が不規則になりうると説明する（推奨1.4）"]
    F -->|"戻らない"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transdermal estradiol'>経皮エストラジオール</span>＋周期的な経口<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progesterone'>黄体ホルモン</span>の短期使用（推奨3.6）"]

• ⭐ 中心は推奨3.2である——摂取エネルギー energy intake 摂取エネルギー（energy intake） energy intake（摂取エネルギー） の増加、栄養の改善、運動量momentum 運動量（momentum）momentum（運動量） の減少によってエネルギー不均衡を是正し、HPO軸の機能を改善させる²。
• ⚠️ ⭐ 月経を取り戻すことや骨密度を上げることのみを目的とした経口避妊薬の使用には反対が示唆されている（推奨3.4）²。避妊のために使う場合は、経口避妊薬が自然月経の再開を覆い隠しうること、骨量減少osteopenia 骨量減少（osteopenia）osteopenia（骨量減少） が続きうることを説明する（推奨3.5）。
• 保存的介入で戻らないときの選択は、経口避妊薬でもエチニルエストラジオール ethinylestradiol エチニルエストラジオール（ethinylestradiol） ethinylestradiol（エチニルエストラジオール） でもなく、経皮エストラジオールtransdermal estradiol 経皮エストラジオール（transdermal estradiol）transdermal estradiol（経皮エストラジオール） と周期的な経口黄体ホルモン progesterone 黄体ホルモン（progesterone） progesterone（黄体ホルモン） の短期使用である（推奨3.6）²。
• ⚠️ 骨密度を上げる目的でビスホスホネート bisphosphonatesビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート）・デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）・テストステロン・レプチンleptin レプチン（leptin）leptin（レプチン） を用いることには反対が示唆されている（推奨3.7）²。骨折治癒の遷延と非常に低い骨密度がそろう成人のまれな状況に限って遺伝子組換えヒト副甲状腺ホルモン parathyroid hormone, PTH 副甲状腺ホルモン（parathyroid hormone, PTH） parathyroid hormone, PTH（副甲状腺ホルモン） 1-34が示唆される（推奨3.8）。⚠️ 条件は「骨折治癒が遅い」だけではない。
• 💡 レプチンleptin レプチン（leptin）leptin（レプチン） は「効かない」のではなく「まだ推奨できない」である。 生理的用量のメトレレプチン metreleptin メトレレプチン（metreleptin） metreleptin（メトレレプチン） を36週投与した無作為化試験では、月経の回復、エストラジオール・プロゲステロンの上昇、コルチゾールの低下、骨吸収マーカーbone resorption marker 骨吸収マーカー（bone resorption marker）bone resorption marker（骨吸収マーカー） の低下が報告されている¹。⚠️ それでもガイドラインは骨密度改善目的のレプチン leptin レプチン（leptin） leptin（レプチン） 使用に反対を示唆した（推奨3.7）²。病態から期待できることと、臨床で勧められることは別である。
• キスペプチン-54kisspeptin-54 キスペプチン-54（kisspeptin-54）kisspeptin-54（キスペプチン-54） は急性投与でゴナドトロピンを上げるが、反復投与repeated administration 反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与） では脱感作 desensitization 脱感作（desensitization） desensitization（脱感作） が生じる¹。治療としてはまだ確立していない。

⚠️ 骨——「ホルモンを足せば骨は戻る」は支持されていない

ガイドラインの依頼で行われた系統的レビュー・メタ解析Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析） が、この問いを直接扱っている。9研究280人（経口避妊薬を含むエストロゲン療法）を統合した結果である³。

• ⚠️ 有意差が出たのは腰椎 lumbar vertebrae 腰椎（lumbar vertebrae） lumbar vertebrae（腰椎） だけである。 「効果がまったく無かった」と単純化しない——同じ解析が腰椎 lumbar vertebrae 腰椎（lumbar vertebrae） lumbar vertebrae（腰椎） で3.30%の増加を示している³。
• ⚠️ それでも著者らの結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） は「骨の健康を改善することのみを目的としたホルモン療法 hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法） は現行のエビデンスでは支持されない」である³。理由は3つ——バイアスリスク risk of bias バイアスリスク（risk of bias） risk of bias（バイアスリスク） が高い、症例数が少なく不精確、そして骨密度は代替評価項目 surrogate endpoint 代替評価項目（surrogate endpoint） surrogate endpoint（代替評価項目） にすぎない。
• ⚠️ ⭐ 骨折の発生を報告した研究は1件も無かった³。本当に知りたい転帰が、まだ一度も測られていない。
• ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） を評価した研究は同定されなかった³。推奨3.7が「反対を示唆」にとどまるのは、害の証拠があるのではなくデータが無いためである。

妊孕性

• 不妊治療の選択肢は拍動性pulsatile 拍動性（pulsatile）pulsatile（拍動性） GnRH・ゴナドトロピン・クロミフェンクエン酸塩clomifene citrateクロミフェンクエン酸塩（clomifene citrate）clomifene citrate（クロミフェンクエン酸塩）で、認知行動療法cognitive behavioral therapy, CBT 認知行動療法（cognitive behavioral therapy, CBT）cognitive behavioral therapy, CBT（認知行動療法） も考慮しうる（推奨3.9）²。⭐ 3つを並列に覚えない——推奨3.9は拍動性pulsatile 拍動性（pulsatile）pulsatile（拍動性） GnRHを第一選択として挙げている²。
• ⚠️ ⭐ 排卵誘発ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発） は、エネルギーバランスを是正して BMI 18.5 kg/m²以上になってから行う（推奨3.10）²。順序が推奨に書き込まれている——妊娠を目的にしても、先に是正するのはエネルギー不足である。

まとめ

• FHAは器質的 organic (structural, as opposed to functional) 器質的（organic (structural, as opposed to functional)） organic (structural, as opposed to functional)（器質的） 原因によらずGnRHの拍動性分泌 pulsatile secretion 拍動性分泌（pulsatile secretion） pulsatile secretion（拍動性分泌） が低下して起こる慢性無排卵 chronic anovulation 慢性無排卵（chronic anovulation） chronic anovulation（慢性無排卵） で、除外診断diagnosis of exclusion除外診断（diagnosis of exclusion）diagnosis of exclusion（除外診断）である。
• 思春期女子では原発性・続発性いずれの無月経でも最多の原因。妊娠を除けば続発性無月経 secondary amenorrhea 続発性無月経（secondary amenorrhea） secondary amenorrhea（続発性無月経） の約25〜35%を占め、⚠️ 誘因で最も多いのはカロリー制限 caloric restrictionカロリー制限（caloric restriction） caloric restriction（カロリー制限）。
• 病態は「生存に不要な機能から止める」安全装置。レプチンleptinレプチン（leptin）leptin（レプチン）・IGF-1・キスペプチンkisspeptin キスペプチン（kisspeptin）kisspeptin（キスペプチン） が下がり、CRH・コルチゾール・グレリンghrelin グレリン（ghrelin）ghrelin（グレリン） が上がり、GnRHパルスが落ちる。⭐ LHの拍動は思春期早期に似た型に戻る。
• ⭐ AMHは保たれる。 卵巣は枯渇していない。早発卵巣不全premature ovarian insufficiency (POI) 早発卵巣不全（premature ovarian insufficiency (POI)）premature ovarian insufficiency (POI)（早発卵巣不全） とはFSHの向きが正反対。
• 低T3症候群low T3 syndrome 低T3症候群（low T3 syndrome）low T3 syndrome（低T3症候群） を伴うが、これは適応であって甲状腺疾患 thyroid disease 甲状腺疾患（thyroid disease） thyroid disease（甲状腺疾患） ではない。
• 評価開始は周期45日超または3か月以上の無月経。⚠️ 頭部MRIは全例ではなく、頭痛・嘔吐・視覚変化visual change視覚変化（visual change）visual change（視覚変化）・下垂体所見があるときに行う。6か月以上の無月経ではDXA。
• ⚠️ ホルモンはカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） ではなく型で読む。 LH低値〜低正常・FSH正常・E2低下で、GnRH刺激への急性反応は保たれる。
• 治療の中心はエネルギー不均衡の是正と心理的支援。⚠️ 月経再開や骨密度のみを目的とした経口避妊薬には反対が示唆されている。 保存的介入が失敗したら経皮エストラジオール transdermal estradiol 経皮エストラジオール（transdermal estradiol） transdermal estradiol（経皮エストラジオール） ＋周期的経口黄体ホルモン progesterone 黄体ホルモン（progesterone） progesterone（黄体ホルモン） の短期使用。
• ⚠️ 骨：ホルモン療法 hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法） （経口避妊薬を含むエストロゲン療法）は腰椎 lumbar vertebrae 腰椎（lumbar vertebrae） lumbar vertebrae（腰椎） 骨密度を3.30%上げたが、大腿骨頸部femoral neck大腿骨頸部（femoral neck）femoral neck（大腿骨頸部）・大転子部trochanter大転子部（trochanter）trochanter（大転子部）・Ward三角Ward triangleWard三角（Ward triangle）Ward triangle（Ward三角）・全身では効果なし、骨折を測った研究は皆無。 だから「骨のためのホルモン療法 hormone therapy, HTホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法）」は支持されない。
• 妊孕性は拍動性pulsatile 拍動性（pulsatile）pulsatile（拍動性） GnRH（第一選択）・ゴナドトロピン・クロミフェンclomifene クロミフェン（clomifene）clomifene（クロミフェン） で扱うが、⭐ 排卵誘発ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発） はBMI 18.5 kg/m²以上になってから。