テポチニブ

🧠 全体像：テポチニブは、MET遺伝子エクソン14スキッピング変異 skipping mutation スキッピング変異（skipping mutation） skipping mutation（スキッピング変異） 陽性の非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） に対する2つ目の選択的MET阻害薬 selective MET inhibitor選択的MET阻害薬（selective MET inhibitor） selective MET inhibitor（選択的MET阻害薬）（1つ目はカプマチニブ）である。同じ標的・同じ適応を持つ2剤だが、用法（1日1回 対 1日2回）と浮腫の頻度が違う——「どちらもMET阻害薬で浮腫が主な副作用」という大枠は共通なので、用量スケジュールと国別の1日用量の違いで区別して覚える。⭐ オシメルチニブosimertinib オシメルチニブ（osimertinib）osimertinib（オシメルチニブ） 耐性後にMET増幅が検出された場合、オシメルチニブosimertinib オシメルチニブ（osimertinib）osimertinib（オシメルチニブ） との併用でも使われるという、耐性機序resistance mechanism 耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序） に対応する治療としての位置づけも重要。

薬効群の中での位置づけ

⭐ どちらも「MET exon14スキッピング exon skipping スキッピング（exon skipping） exon skipping（スキッピング） 陽性NSCLC」という同じニッチ niche ニッチ（niche） niche（ニッチ） を狙う薬だが、施設・患者の服薬アドヒアランス medication adherence 服薬アドヒアランス（medication adherence） medication adherence（服薬アドヒアランス） や浮腫の管理しやすさで使い分けが議論される。 1日1回投与のテポチニブはアドヒアランス adherence アドヒアランス（adherence） adherence（アドヒアランス） の面で有利とされる一方、添付文書上の浮腫の頻度は米国データで比較するとテポチニブの方が高い。

機序

flowchart TD
    A["MET遺伝子エクソン14の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aberrant splicing'>スプライシング異常</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='skipping mutation'>スキッピング変異</span>）"] --> B["MET受容体の分解に必要な<br>Cbl結合部位が失われる"]
    B --> C["MET受容体タンパクが分解されず異常に蓄積"]
    C --> D["HGF依存性・非依存性に<br>METチロシンキナーゼが持続的に活性化"]
    D --> E["下流のRAS-MAPK/PI3K-AKT経路が<br>持続的にON"]
    E --> F["腫瘍細胞の異常増殖・アポトーシス抑制"]
    G["テポチニブがMETの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>に<br>選択的に結合"] --> H["HGF依存性・非依存性の<br>METリン酸化を阻害"]
    H --> I["MET依存性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>を遮断"]
    I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth arrest'>増殖停止</span>・腫瘍縮小"]

💡 MET exon14スキッピング exon skipping スキッピング（exon skipping） exon skipping（スキッピング） は「MET遺伝子の変異」というより「METタンパクの分解が起きなくなる変異」と理解すると覚えやすい。 通常はCbl（E3ユビキチンリガーゼE3 ubiquitin ligaseE3ユビキチンリガーゼ（E3 ubiquitin ligase）E3 ubiquitin ligase（E3ユビキチンリガーゼ））がMETに結合して分解へ導くが、エクソン14が読み飛ばされるとこの結合部位が失われ、METタンパクが分解されずに細胞表面へ蓄積し、リガンド（HGF）が無くても、あるいはHGFが結合するとさらに強く、恒常的にシグナルを流し続ける。

薬物動態

適応・用法

⭐ MET遺伝子エクソン14スキッピング変異 skipping mutation スキッピング変異（skipping mutation） skipping mutation（スキッピング変異） 陽性の非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）（切除不能unresectable 切除不能（unresectable）unresectable（切除不能） な進行・再発例、または転移例）に用いる²³。

VISION試験（液体生検liquid biopsy 液体生検（liquid biopsy）liquid biopsy（液体生検） または組織生検 tissue biopsy 組織生検（tissue biopsy） tissue biopsy（組織生検） でMET exon14スキッピング変異 skipping mutation スキッピング変異（skipping mutation） skipping mutation（スキッピング変異） が確認された進行NSCLC患者を対象とした非ランダム化 randomization ランダム化（randomization） randomization（ランダム化） 第II相試験 phase II trial第II相試験（phase II trial） phase II trial（第II相試験））では、投与例のおよそ半数に部分反応 partial response 部分反応（partial response） partial response（部分反応） が得られた⁴。

⚠️ 用法・用量が国で違う。

実際の用量・減量基準dose-reduction criteria 減量基準（dose-reduction criteria）dose-reduction criteria（減量基準） は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：米国添付文書は明確な禁忌を設定していない²。日本の添付文書は本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者のみを禁忌とする³。
• ⚠️ 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）/肺臓炎pneumonitis肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎）：致死例を含み、米国2%・日本3.8%に発現する。呼吸器症状の悪化があれば速やかに評価し、他に原因が無ければ休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・中止を検討する²³。
• ⚠️ 肝毒性：米国添付文書でALT/AST上昇18%（Grade 3-4が4.7%）。定期的な肝機能検査が必要²。
• ⚠️ 体液貯留fluid retention体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留）・浮腫：米国で81%と最も頻度の高い重篤な有害事象。日本の添付文書では体液貯留 fluid retention体液貯留（fluid retention） fluid retention（体液貯留）・浮腫として61.5%が重大な副作用に挙げられている。低アルブミン血症hypoalbuminemia 低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症） を伴うことがあり、重症度に応じて休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量・利尿薬の使用を検討する²³。
• ⚠️ 腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）：日本の添付文書で20.0%。血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） の見かけ上の上昇と腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） そのものを区別して評価する³²。
• ⚠️ 胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性）：治療中・治療終了後1週間は避妊が必要²。

副作用

まとめ

• テポチニブは、MET遺伝子エクソン14スキッピング変異 skipping mutation スキッピング変異（skipping mutation） skipping mutation（スキッピング変異） 陽性の非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） に対する選択的MET阻害薬selective MET inhibitor選択的MET阻害薬（selective MET inhibitor）selective MET inhibitor（選択的MET阻害薬）で、カプマチニブに次いで承認された2番目の薬。
• MET exon14スキッピング exon skipping スキッピング（exon skipping） exon skipping（スキッピング） は「METタンパクの分解が起きなくなる変異」で、Cbl結合部位の欠失によりMET受容体が蓄積し恒常的にシグナルを流し続ける。テポチニブはこのMETのATP結合部位 ATP-binding site ATP結合部位（ATP-binding site） ATP-binding site（ATP結合部位） を阻害する。
• 用法がカプマチニブと違う。 テポチニブは1日1回（米国450 mg／日本500 mg）、カプマチニブは1日2回（400 mg×2）。
• VISION試験（液体生検liquid biopsy液体生検（liquid biopsy）liquid biopsy（液体生検）・組織生検tissue biopsy 組織生検（tissue biopsy）tissue biopsy（組織生検） で変異確認）でおよそ半数に部分反応 partial response 部分反応（partial response） partial response（部分反応） が得られた。
• 副作用の中心は体液貯留fluid retention体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留）・浮腫（米国81%と高頻度）で、カプマチニブの浮腫（米国59%）より添付文書上の頻度が高い。腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） にも注意する。
• オシメルチニブosimertinib オシメルチニブ（osimertinib）osimertinib（オシメルチニブ） 耐性後にMET増幅が検出された場合、標的化できる耐性機序 resistance mechanism 耐性機序（resistance mechanism） resistance mechanism（耐性機序） としてオシメルチニブ osimertinib オシメルチニブ（osimertinib） osimertinib（オシメルチニブ） との併用でも用いられる。