トラスツズマブ デルクステカン

🧠 全体像：トラスツズマブ デルクステカン trastuzumab deruxtecan トラスツズマブ デルクステカン（trastuzumab deruxtecan） trastuzumab deruxtecan（トラスツズマブ デルクステカン） （T-DXd）は「抗HER2抗体＋切断可能なリンカー linker リンカー（linker） linker（リンカー） ＋トポイソメラーゼI阻害薬 topoisomerase I inhibitor トポイソメラーゼI阻害薬（topoisomerase I inhibitor） topoisomerase I inhibitor（トポイソメラーゼI阻害薬） ペイロード payload (cytotoxic agent)ペイロード（payload (cytotoxic agent)） payload (cytotoxic agent)（ペイロード）」というADC（抗体薬物複合体antibody-drug conjugate, ADC抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC）antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体））で、HER2陽性だけでなくHER2低発現 HER2-lowHER2低発現（HER2-low） HER2-low（HER2低発現）・HER2超低発現 ultralow expression 超低発現（ultralow expression） ultralow expression（超低発現） 乳癌にも効くという点で従来の抗HER2療法 anti-HER2 therapy 抗HER2療法（anti-HER2 therapy） anti-HER2 therapy（抗HER2療法） （トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） エムタンシン）の枠を破った薬である。⚠️ 一方でクラス全体を象徴する間質性肺疾患 interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD） interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） （ILD）／肺臓炎pneumonitis 肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎） という致死的にもなりうる特有の毒性を持ち、これは通常の化学療法性肺障害とは別に扱うべき枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「切断可能なリンカー linkerリンカー（linker） linker（リンカー）」が低発現腫瘍への効果を可能にした鍵。 リンカーlinker リンカー（linker）linker（リンカー） が腫瘍細胞内で切断されペイロード payload (cytotoxic agent) ペイロード（payload (cytotoxic agent)） payload (cytotoxic agent)（ペイロード） が遊離すると、HER2を発現しない隣接腫瘍細胞にも薬剤が拡散して傷害する「バイスタンダー効果bystander effectバイスタンダー効果（bystander effect）bystander effect（バイスタンダー効果）」が生じる。これにより、従来ADCが効かなかったHER2低発現 HER2-lowHER2低発現（HER2-low） HER2-low（HER2低発現）・超低発現ultralow expression 超低発現（ultralow expression）ultralow expression（超低発現） 腫瘍にも治療域が広がった。

機序

flowchart TD
    A["抗HER2抗体部分が腫瘍細胞表面のHER2に結合"] --> B["受容体複合体が細胞内へ取り込まれる（エンドサイトーシス）"]
    B --> C["リソソーム内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='linker'>リンカー</span>が切断される"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='topoisomerase I inhibitor'>トポイソメラーゼI阻害薬</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deruxtecan'>デルクステカン</span>）が遊離"]
    D --> E["DNA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='single-strand break'>一本鎖切断</span>を誘導し細胞死"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane permeability'>膜透過性</span>が高く隣接細胞へ拡散（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bystander effect'>バイスタンダー効果</span>）"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HER2-low'>HER2低発現</span>・非発現の隣接腫瘍細胞も傷害"]

適応

⭐ HER2低発現HER2-low HER2低発現（HER2-low）HER2-low（HER2低発現） の定義はIHC 1+、またはIHC 2+かつin situ hybridization陰性。 DESTINY-Breast04試験（HER2低発現HER2-low HER2低発現（HER2-low）HER2-low（HER2低発現） 転移性乳癌 metastatic breast cancer 転移性乳癌（metastatic breast cancer） metastatic breast cancer（転移性乳癌） 557例）では、ホルモン受容体hormone receptor ホルモン受容体（hormone receptor）hormone receptor（ホルモン受容体） 陽性集団で無増悪生存期間中央値 median progression-free survival 無増悪生存期間中央値（median progression-free survival） median progression-free survival（無増悪生存期間中央値） 10.1か月対医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） 選択化学療法5.4か月、全生存期間overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS）overall survival, OS（全生存期間） 23.9か月対17.5か月と大きく上回った（奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） 52.3%）¹。この結果が適応をHER2陽性からHER2低発現 HER2-lowHER2低発現（HER2-low） HER2-low（HER2低発現）・超低発現ultralow expression 超低発現（ultralow expression）ultralow expression（超低発現） へ広げる転換点になった。

💡 HER2変異陽性非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） ではHER2増幅 HER2 amplificationHER2増幅（HER2 amplification） HER2 amplification（HER2増幅）・過剰発現overexpression 過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現） ではなく体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） が標的。 EGFR・ABL・BCL2遺伝子で扱うHER2/neu増幅（乳癌の予後因子）とは異なる分子機序 molecular mechanism 分子機序（molecular mechanism） molecular mechanism（分子機序） で、DESTINY-Lung02試験（HER2変異陽性転移性非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） 152例）は5.4 mg/kgと6.4 mg/kgを比較し、有効性・安全性のバランスから5.4 mg/kgが2022年8月の米国承認の根拠になった²。

禁忌・注意

⚠️ 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） （ILD）／肺臓炎pneumonitis 肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎） はクラス全体を象徴する枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） であり、通常の化学療法性肺障害とは別に扱う。 発現率は単剤療法 monotherapy 単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法） （5.4 mg/kg）で12%（致死的転帰0.9%）、ペルツズマブpertuzumab ペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ） 併用でも12%（致死的転帰0.5%）、胃癌（6.4 mg/kg）で10%³。

• ⭐ 「軽症でも休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）」「Grade 2以上は再開せず永続中止」がILD管理の骨格。 呼吸器症状・低酸素・画像所見の変化を早期に捉え、他の原因（感染・腫瘍進行）を除外したうえでステロイド治療を開始する。
• 好中球減少：投与法により58〜79%に生じ、Grade 3-4が17〜51%。投与前に血球数を確認し、必要に応じ減量・休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） する。
• 左室機能低下left ventricular dysfunction左室機能低下（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能低下）：投与前・投与中に定期的にLVEFを評価し、LVEF 40%未満または20ポイント超の低下、症候性心不全があれば中止する。
• 胎児毒性fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性） が枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） に含まれ、妊娠可能な女性には投与前の妊娠検査と避妊指導 contraception counseling 避妊指導（contraception counseling） contraception counseling（避妊指導） が必要。

副作用

高頻度の副作用は悪心・好中球減少・貧血・倦怠感などで、通常の細胞毒性 cytotoxicity 細胞毒性（cytotoxicity） cytotoxicity（細胞毒性） 抗腫瘍薬 antineoplastics (antineoplastic agent) 抗腫瘍薬（antineoplastics (antineoplastic agent)） antineoplastics (antineoplastic agent)（抗腫瘍薬） と重なる部分が多い。ILD／肺臓炎pneumonitis 肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎） は頻度こそ数%〜十数%だが、重症化・死亡に至る可能性がある特有の有害事象であり、他の抗HER2薬（トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） エムタンシン）と比べて頻度が高い。左室機能低下left ventricular dysfunction 左室機能低下（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能低下） も定期モニタリングの対象になる。

まとめ

• トラスツズマブ デルクステカンtrastuzumab deruxtecan トラスツズマブ デルクステカン（trastuzumab deruxtecan）trastuzumab deruxtecan（トラスツズマブ デルクステカン） は抗HER2抗体＋切断可能リンカー cleavable linker 切断可能リンカー（cleavable linker） cleavable linker（切断可能リンカー） ＋トポイソメラーゼI阻害薬 topoisomerase I inhibitor トポイソメラーゼI阻害薬（topoisomerase I inhibitor） topoisomerase I inhibitor（トポイソメラーゼI阻害薬） ペイロード payload (cytotoxic agent) ペイロード（payload (cytotoxic agent)） payload (cytotoxic agent)（ペイロード） の抗体薬物複合体 antibody-drug conjugate, ADC 抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC） antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体） で、バイスタンダー効果bystander effect バイスタンダー効果（bystander effect）bystander effect（バイスタンダー効果） によりHER2低発現 HER2-lowHER2低発現（HER2-low） HER2-low（HER2低発現）・超低発現ultralow expression 超低発現（ultralow expression）ultralow expression（超低発現） 腫瘍にも効く。
• 適応はHER2陽性・低発現・超低発現ultralow expression 超低発現（ultralow expression）ultralow expression（超低発現） 乳癌、HER2変異陽性非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）、HER2陽性胃癌、HER2陽性固形癌 solid tumor 固形癌（solid tumor） solid tumor（固形癌） 横断と多岐にわたり、胃癌のみ用量が6.4 mg/kgと高い。
• 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）／肺臓炎pneumonitis 肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎） はクラスを象徴する枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）——Grade 2以上は永続中止・ただちにステロイド開始という管理を、通常の化学療法性肺障害と混同しない。
• DESTINY-Breast04試験がHER2低発現 HER2-low HER2低発現（HER2-low） HER2-low（HER2低発現） 乳癌への適応拡大 expanded indication 適応拡大（expanded indication） expanded indication（適応拡大） の、DESTINY-Lung02試験がHER2変異陽性非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） への適応の根拠になった。
• 好中球減少・左室機能低下left ventricular dysfunction 左室機能低下（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能低下） も定期モニタリングが必要な重要な有害事象。