テリソツズマブ ベドチン

🧠 全体像：テリソツズマブ ベドチン telisotuzumab vedotin テリソツズマブ ベドチン（telisotuzumab vedotin） telisotuzumab vedotin（テリソツズマブ ベドチン） は、METの「遺伝子の異常」ではなく、c-Met蛋白が腫瘍細胞の表面にどれだけ出ているか（免疫組織化学immunohistochemistry (IHC) 免疫組織化学（immunohistochemistry (IHC)）immunohistochemistry (IHC)（免疫組織化学） の染色強度）を目印にして、微小管阻害薬microtubule inhibitor 微小管阻害薬（microtubule inhibitor）microtubule inhibitor（微小管阻害薬） MMAEを腫瘍細胞へ運ぶADC（抗体薬物複合体antibody-drug conjugate, ADC抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC）antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体））である¹。米国では2025年5月に、c-Met蛋白高発現の既治療非扁平上皮非小細胞肺癌 non-squamous NSCLC 非扁平上皮非小細胞肺癌（non-squamous NSCLC） non-squamous NSCLC（非扁平上皮非小細胞肺癌） へ迅速承認accelerated approval迅速承認（accelerated approval）accelerated approval（迅速承認）された。⚠️ 効果は奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 35%・奏効期間duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)）duration of response (DOR)（奏効期間） 中央値7.2か月という単群試験 single-arm trial 単群試験（single-arm trial） single-arm trial（単群試験） の指標で認められたもので、生存延長はまだ示されていない。 日本の添付文書情報には該当がなく、未承認である（2026年11月の検索時点）。

薬効群の中での位置づけ

「MET」を狙う肺癌薬は3つの異なる異常を見ているので、検査結果と薬を取り違えない。

肺癌の既治療例では、ほかにもトラスツズマブ デルクステカンtrastuzumab deruxtecanトラスツズマブ デルクステカン（trastuzumab deruxtecan）trastuzumab deruxtecan（トラスツズマブ デルクステカン）（HER2）やダトポタマブ デルクステカンdatopotamab deruxtecanダトポタマブ デルクステカン（datopotamab deruxtecan）datopotamab deruxtecan（ダトポタマブ デルクステカン）（TROP2）のようなADCが並ぶ。前者は蛋白の発現 HER2 IHC 3+ 発現（HER2 IHC 3+） HER2 IHC 3+（発現） を目印にでき、後者の肺癌適応はEGFR変異 EGFR mutation EGFR変異（EGFR mutation） EGFR mutation（EGFR変異） 例である。ADCは「抗体＝宛先、リンカーlinker リンカー（linker）linker（リンカー） ＝切り離し装置、ペイロードpayload (cytotoxic agent) ペイロード（payload (cytotoxic agent)）payload (cytotoxic agent)（ペイロード） ＝殺細胞薬」の3部品で理解する。

⭐ 「ベドチンvedotinベドチン（vedotin）vedotin（ベドチン）」は積み荷（MMAE）の名前。ブレンツキシマブ ベドチンbrentuximab vedotinブレンツキシマブ ベドチン（brentuximab vedotin）brentuximab vedotin（ブレンツキシマブ ベドチン）、エンホルツマブ ベドチンenfortumab vedotinエンホルツマブ ベドチン（enfortumab vedotin）enfortumab vedotin（エンホルツマブ ベドチン）と抗体の宛先は違うが、積み荷が同じなので末梢神経障害という副作用が共通する。

機序

c-Metは肝細胞増殖因子 growth factor 増殖因子（growth factor） growth factor（増殖因子） の受容体である。本剤はこの受容体そのものを遮断する薬ではなく、受容体を「入口」として細胞内へ入り込み、MMAEを放出することで殺細胞効果を出す¹。

flowchart TD
    A["抗体部分が腫瘍細胞表面の<br>c-Metに結合"] --> B["複合体が細胞内へ取り込まれる（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='internalization'>内在化</span>）"]
    B --> C["プロテアーゼが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='linker'>リンカー</span>を切断"]
    C --> D["MMAEが細胞内で遊離"]
    D --> E["微小管のネットワークが破綻"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle arrest'>細胞周期停止</span>とアポトーシス"]

💡 標的の「量」が効果の入口になる。 キナーゼ阻害薬は異常なシグナルを止めるので変異や増幅を見るが、ADCは細胞内へ薬を運べれば足りる。そのため、遺伝子異常がなくても蛋白が多く出ていれば対象になりうるという発想で患者を選ぶ。

適応と患者選択

⚠️ 試験で効果を確かめたのは「EGFR野生型」の集団である。 添付文書の適応文はEGFRの状態を限定しないが、有効性解析の84例はEGFR野生型で、前治療の化学療法が1ラインまでの症例だった。EGFR変異EGFR mutation EGFR変異（EGFR mutation）EGFR mutation（EGFR変異） 陽性例のデータは乏しい。

⚠️ 中間発現（25%以上50%未満が3+）は適応に含まれない。 第2相試験では中間発現でも奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） が見られたが（下記）、承認された対象は高発現に限られる²。

用法・用量

• 1.9 mg/kgを30分かけて点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） し、2週毎に、病勢進行disease progression 病勢進行（disease progression）disease progression（病勢進行） または耐えがたい毒性まで続ける。体重100 kg以上は上限190 mg。
• 減量は1.6 → 1.3 → 1 mg/kgの3段階で、1 mg/kgに耐えられなければ中止する。
• 投与関連反応infusion-related reaction, IRR 投与関連反応（infusion-related reaction, IRR）infusion-related reaction, IRR（投与関連反応） が出た患者には、次回から30〜60分前に抗ヒスタミン薬（H1・H2）、解熱薬antipyretic解熱薬（antipyretic）antipyretic（解熱薬）、副腎皮質ステロイドを前投与する。
• 末梢神経障害・ILD・眼症状ocular symptoms (ocular manifestations) 眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状） などは重症度に応じて休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）、減量または中止する¹。

有害事象

米国添付文書に枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） はなく、禁忌も「なし」だが、警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） の中身は重い。LUMINOSITYの安全性解析168例では、重篤な有害事象が35%、致死的な有害事象が5%、有害事象による恒久中止が30%、休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） が44%、減量が28%だった¹。

• 末梢神経障害は「蓄積して遅れて出る」。しびれnumbnessしびれ（numbness）numbness（しびれ）・灼熱感・神経障害性疼痛neuropathic pain神経障害性疼痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害性疼痛）・筋力低下を毎回聞き、悪化があれば減量する。薬剤性肺障害drug-induced lung injury薬剤性肺障害（drug-induced lung injury）drug-induced lung injury（薬剤性肺障害）としてのILDは咳、呼吸困難、発熱が出たらすぐ報告させる。
• 眼表面障害ocular surface disorder 眼表面障害（ocular surface disorder）ocular surface disorder（眼表面障害） では、かすみ目blurred visionかすみ目（blurred vision）blurred vision（かすみ目）、角膜炎（角膜炎）、ドライアイdry eye ドライアイ（dry eye）dry eye（ドライアイ） が問題になる。
• 胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性）：MMAEは動物で胎児死亡と奇形を起こした。妊娠可能な女性は最終投与後2か月、男性（妊娠可能なパートナーがいる場合）は4か月、有効な避妊を続ける。授乳は投与中と最終投与後1か月は避ける。

肝機能障害・相互作用・薬物動態

• 中等度〜重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） （総ビリルビンtotal bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin）total bilirubin（総ビリルビン） が正常上限 upper limit of normal (ULN) 正常上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（正常上限） の1.5倍超）では使用を避ける。 MMAEの曝露が増えるおそれがあるが、試験の対象外だった。軽度では用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） は不要。
• 強いCYP3A阻害薬（ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）、イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）、クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）など）でMMAEのAUCが増えうるため、副作用を注意して観察する。ケトコナゾールketoconazole ケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール） 併用のMMAEのAUC増加は約1.4倍と予測されている。逆に強いCYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） （リファンピシン）ではMMAEのAUCが約70%低下すると予測される（いずれも臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） ではなくモデル予測）。
• 半減期はADCが約3日、MMAEが約4日。MMAEの血中濃度は投与の約5日後に最高となり、ほとんど蓄積しない。MMAEは主にCYP3A4で代謝され、P-糖蛋白P-glycoprotein (P-gp) P-糖蛋白（P-glycoprotein (P-gp)）P-glycoprotein (P-gp)（P-糖蛋白） の基質である¹。

根拠——LUMINOSITY試験

単群・多コホートの第2相試験で、局所進行・転移性のc-Met蛋白過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） NSCLCを対象にした。比較対照はなく、評価の中心は奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） と奏効期間 duration of response (DOR)奏効期間（duration of response (DOR)） duration of response (DOR)（奏効期間）である。ステロイドを要したILD・肺臓炎pneumonitis 肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎） の既往などがある症例は除外されていた。

• 前治療は白金製剤 platinum agent 白金製剤（platinum agent） platinum agent（白金製剤） が96%、免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） が82%で、MET阻害薬の前治療は3.6%。対象の中心は白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） と免疫療法の後の症例である。
• 約6か月長い追跡の更新解析でも奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） は29.2%（高発現34.5%）で、前治療の種類で効果は変わらなかった³。
• ⚠️ 無増悪生存期間progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS）progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） と全生存期間 overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS） overall survival, OS（全生存期間） は単群試験 single-arm trial 単群試験（single-arm trial） single-arm trial（単群試験） の記述的な値で、ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） などに対する優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） を示す数字ではない。この薬の位置づけは、既治療後の選択肢を増やしたところまでである。

まとめ

• 標的の目印はc-Met蛋白の高発現（免疫組織化学immunohistochemistry (IHC) 免疫組織化学（immunohistochemistry (IHC)）immunohistochemistry (IHC)（免疫組織化学） で50%以上が3+）。MET exon 14スキッピング exon skipping スキッピング（exon skipping） exon skipping（スキッピング） やMET増幅とは別の検査・別の薬で扱う。
• 米国で既治療の非扁平上皮非小細胞肺癌 non-squamous NSCLC 非扁平上皮非小細胞肺癌（non-squamous NSCLC） non-squamous NSCLC（非扁平上皮非小細胞肺癌） に迅速承認accelerated approval迅速承認（accelerated approval）accelerated approval（迅速承認）。日本は未承認。1.9 mg/kgを2週毎に点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） する。
• 末梢神経障害（51%）・ILD（10%、致死例あり）・眼表面障害ocular surface disorder 眼表面障害（ocular surface disorder）ocular surface disorder（眼表面障害） （25%）が三本柱の有害事象。
• 積み荷はMMAEで、ブレンツキシマブ ベドチンbrentuximab vedotin ブレンツキシマブ ベドチン（brentuximab vedotin）brentuximab vedotin（ブレンツキシマブ ベドチン） など他のベドチン vedotin ベドチン（vedotin） vedotin（ベドチン） 製剤と神経障害を共有する。肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） の中等度以上では避け、強いCYP3A阻害薬に注意する。