ダトポタマブ デルクステカン

🧠 全体像：ダトポタマブ デルクステカン datopotamab deruxtecan ダトポタマブ デルクステカン（datopotamab deruxtecan） datopotamab deruxtecan（ダトポタマブ デルクステカン） は、TROP2という細胞表面分子 cell surface molecule 細胞表面分子（cell surface molecule） cell surface molecule（細胞表面分子） を宛先として、トポイソメラーゼI阻害薬topoisomerase I inhibitor トポイソメラーゼI阻害薬（topoisomerase I inhibitor）topoisomerase I inhibitor（トポイソメラーゼI阻害薬） を運ぶADC（抗体薬物複合体antibody-drug conjugate, ADC抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC）antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体））である¹。トラスツズマブ デルクステカンtrastuzumab deruxtecanトラスツズマブ デルクステカン（trastuzumab deruxtecan）trastuzumab deruxtecan（トラスツズマブ デルクステカン）と同じ「デルクステカンderuxtecanデルクステカン（deruxtecan）deruxtecan（デルクステカン）」（切断可能リンカーcleavable linker 切断可能リンカー（cleavable linker）cleavable linker（切断可能リンカー） ＋トポイソメラーゼI阻害薬 topoisomerase I inhibitorトポイソメラーゼI阻害薬（topoisomerase I inhibitor） topoisomerase I inhibitor（トポイソメラーゼI阻害薬））を積み、宛先だけが抗HER2抗体から抗TROP2抗体に替わった薬と捉えると覚えやすい。⚠️ 適応は国で大きく違う。 米国は乳癌2種とEGFR変異 EGFR mutation EGFR変異（EGFR mutation） EGFR mutation（EGFR変異） 陽性肺癌、日本は乳癌2種のみで肺癌は適応外²。

薬効群の中での位置づけ

肺癌の既治療例で使う3つのADCは、宛先も、患者を選ぶ検査も違う。

⭐ 肺癌では「宛先分子の検査」ではなく「EGFR変異EGFR mutation EGFR変異（EGFR mutation）EGFR mutation（EGFR変異） があり、EGFR阻害薬EGFR inhibitor EGFR阻害薬（EGFR inhibitor）EGFR inhibitor（EGFR阻害薬） と白金製剤 platinum agent 白金製剤（platinum agent） platinum agent（白金製剤） の後」という臨床状況 clinical setting 臨床状況（clinical setting） clinical setting（臨床状況） で選ぶ。 ここが他のADCと違う。抗体1分子あたりのペイロード payload (cytotoxic agent) ペイロード（payload (cytotoxic agent)） payload (cytotoxic agent)（ペイロード） は平均約4分子である。

機序

flowchart TD
    A["抗TROP2抗体部分が腫瘍細胞表面のTROP2に結合"] --> B["複合体が細胞内へ取り込まれる（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='internalization'>内在化</span>）"]
    B --> C["リソソームの酵素が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='linker'>リンカー</span>を切断"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='topoisomerase I inhibitor'>トポイソメラーゼI阻害薬</span>が遊離"]
    D --> E["DNA損傷を起こし<br>アポトーシスによる細胞死"]

放出されたペイロード payload (cytotoxic agent) ペイロード（payload (cytotoxic agent)） payload (cytotoxic agent)（ペイロード） は細胞膜を通過しやすい¹。標的を持たない周囲の腫瘍細胞にも作用しうるという考え方は、トラスツズマブ デルクステカンtrastuzumab deruxtecanトラスツズマブ デルクステカン（trastuzumab deruxtecan）trastuzumab deruxtecan（トラスツズマブ デルクステカン）のバイスタンダー効果 bystander effect バイスタンダー効果（bystander effect） bystander effect（バイスタンダー効果） と共通する。

適応——米国と日本で範囲が違う

⚠️ 肺癌の適応は奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） と奏効期間 duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)） duration of response (DOR)（奏効期間） に基づく迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） であり、臨床的有用性は確認試験の結果に委ねられている。 日本の学習者は、肺癌診療ガイドラインや海外のレジメンにこの薬が出てきても、国内では肺癌への承認がないことを区別して読む。

用法・用量

• 6 mg/kg（最大540 mg）を3週毎に点滴静注 intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注）する。初回は90分かけ、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） が良ければ2回目以降は30分に短縮できる。
• 減量は4 mg/kg → 3 mg/kgの2段階で、再増量はしない。3 mg/kgに耐えられなければ中止する。
• 前投薬premedication前投薬（premedication）premedication（前投薬）：抗ヒスタミン薬と解熱薬 antipyretic 解熱薬（antipyretic） antipyretic（解熱薬） （必要なら制吐薬 antiemetics制吐薬（antiemetics） antiemetics（制吐薬）、ステロイド）で投与関連反応 infusion-related reaction, IRR 投与関連反応（infusion-related reaction, IRR） infusion-related reaction, IRR（投与関連反応） と悪心を減らす。
• 口内炎Stomatitis 口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎） 対策：投与開始時からステロイド含嗽液 steroid gargle ステロイド含嗽液（steroid gargle） steroid gargle（ステロイド含嗽液） （デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） 0.1 mg/mL）を1日4回用い、点滴intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 中は氷片または氷水を口に含む。
• 眼のケア：防腐剤無添加 preservative-free 防腐剤無添加（preservative-free） preservative-free（防腐剤無添加） の人工涙液 artificial tears 人工涙液（artificial tears） artificial tears（人工涙液） を1日4回以上用い、コンタクトレンズは避ける。眼科診察（視力、細隙灯顕微鏡slit-lamp microscope細隙灯顕微鏡（slit-lamp microscope）slit-lamp microscope（細隙灯顕微鏡）、眼圧intraocular pressure眼圧（intraocular pressure）intraocular pressure（眼圧）、眼底）を開始時と終了時に行い、投与中は3サイクルごとに視力と細隙灯検査 slit-lamp examination 細隙灯検査（slit-lamp examination） slit-lamp examination（細隙灯検査） を行う¹。

有害事象

米国添付文書に枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） はなく禁忌も「なし」だが、日本の電子添文は警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） として間質性肺疾患 interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD） interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）を掲げ、投与前に胸部CTと問診 medical interview (history-taking) 問診（medical interview (history-taking)） medical interview (history-taking)（問診） で既往のないことを確認するよう求める。三本柱は間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）・眼障害・口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）である。

• 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） への対応：咳、呼吸困難、発熱を確認する。Grade 1なら副腎皮質ステロイドを検討（プレドニゾロンprednisolone プレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン） 換算0.5 mg/kg/日以上）、症状のあるGrade 2以上はただちに1 mg/kg/日以上を開始して少なくとも14日続け、4週以上かけて漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する。疑い例suspected case 疑い例（suspected case）suspected case（疑い例） は休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） する¹。腎機能が軽度〜中等度に低下した例（クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 30〜90 mL/分未満）で間質性肺疾患 interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD） interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） が高かった。
• 日本の電子添文の頻度（主に乳癌）は、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） 3.1%、角膜障害15.5%、Infusion reaction 6.0%で、骨髄抑制として貧血13.1%、好中球数減少11.5%がある²。
• EGFR変異EGFR mutation EGFR変異（EGFR mutation）EGFR mutation（EGFR変異） 陽性肺癌の安全性解析（125例）：重篤な有害事象26%、致死的な有害事象1.6%、有害事象による恒久中止8%、休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） 43%、減量26%。口内炎Stomatitis 口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎） は71%（Grade 3が9%）だった。
• 胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性）：ペイロード payload (cytotoxic agent) ペイロード（payload (cytotoxic agent)） payload (cytotoxic agent)（ペイロード） は遺伝毒性 genotoxicity 遺伝毒性（genotoxicity） genotoxicity（遺伝毒性） を持つ。妊娠可能な女性は最終投与後7か月、男性は4か月、避妊を続ける。授乳は避ける。

肝・腎機能障害と相互作用

• 肝機能：軽度は調整不要。中等度（総ビリルビンtotal bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin）total bilirubin（総ビリルビン） が正常上限 upper limit of normal (ULN) 正常上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（正常上限） の1.5〜3倍）では有害事象を注意して観察し、重度では推奨用量が確立していない。中等度ではペイロード payload (cytotoxic agent) ペイロード（payload (cytotoxic agent)） payload (cytotoxic agent)（ペイロード） のAUCが約2.5倍だった。
• 強いCYP3A阻害薬（イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール））やリトナビル ritonavir リトナビル（ritonavir） ritonavir（リトナビル） でも、ペイロードpayload (cytotoxic agent) ペイロード（payload (cytotoxic agent)）payload (cytotoxic agent)（ペイロード） の薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） に臨床的に意味のある変化は予測されていない。ただし臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） ではなくモデルによる予測である。
• 半減期は抗体複合体が約4.8日、ペイロードpayload (cytotoxic agent) ペイロード（payload (cytotoxic agent)）payload (cytotoxic agent)（ペイロード） が約5.5日。蛋白結合率は約98%で、約17%に抗薬物抗体 anti-drug antibody (ADA) 抗薬物抗体（anti-drug antibody (ADA)） anti-drug antibody (ADA)（抗薬物抗体） が生じたが、効果や安全性への明らかな影響は認められなかった¹。

根拠となる試験

• 肺癌の根拠は比較対照のない単群の解析を含む統合サブグループで、前治療が多い集団（3ライン以上が57%、オシメルチニブosimertinib オシメルチニブ（osimertinib）osimertinib（オシメルチニブ） 既往が84%）の奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） である。⚠️ TROPION-Lung05では中央判定 central review 中央判定（central review） central review（中央判定） の奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） （45%）が治験 clinical trial 治験（clinical trial） clinical trial（治験） 担当医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） の判定（34%）より高く、判定法で値が動く¹。探索的な統合解析 pooled analysis 統合解析（pooled analysis） pooled analysis（統合解析） （117例）でも奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 43%、無増悪生存期間中央値median progression-free survival 無増悪生存期間中央値（median progression-free survival）median progression-free survival（無増悪生存期間中央値） 5.8か月、全生存期間overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS）overall survival, OS（全生存期間） 中央値15.6か月だった³。
• HR陽性hormone receptor-positive HR陽性（hormone receptor-positive）hormone receptor-positive（HR陽性） 乳癌は無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） で化学療法に勝ったが、生存期間では差がない。 最終解析では後治療のADC使用の偏り（化学療法群24.0%、本剤群12.3%）が指摘されている⁴。トリプルネガティブ乳癌triple-negative breast cancer トリプルネガティブ乳癌（triple-negative breast cancer）triple-negative breast cancer（トリプルネガティブ乳癌） のTROPION-Breast02は、無増悪生存期間progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS）progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） に加えて全生存期間 overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS） overall survival, OS（全生存期間） でも化学療法を上回った。

まとめ

• TROP2を宛先とし、トポイソメラーゼI阻害薬topoisomerase I inhibitor トポイソメラーゼI阻害薬（topoisomerase I inhibitor）topoisomerase I inhibitor（トポイソメラーゼI阻害薬） を運ぶADC。トラスツズマブ デルクステカンtrastuzumab deruxtecanトラスツズマブ デルクステカン（trastuzumab deruxtecan）trastuzumab deruxtecan（トラスツズマブ デルクステカン）と同じ「デルクステカンderuxtecanデルクステカン（deruxtecan）deruxtecan（デルクステカン）」を使い、3週毎・6 mg/kgで投与する。
• 日本の適応は乳癌のみ（HR陽性hormone receptor-positiveHR陽性（hormone receptor-positive）hormone receptor-positive（HR陽性）・HER2陰性の既治療、ホルモン受容体hormone receptor ホルモン受容体（hormone receptor）hormone receptor（ホルモン受容体） 陰性・HER2陰性）。EGFR変異EGFR mutation EGFR変異（EGFR mutation）EGFR mutation（EGFR変異） 陽性肺癌への使用は米国の迅速承認 accelerated approval迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認）である。
• 重大な副作用は間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）・眼障害・口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）。口内炎Stomatitis 口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎） は早期に出るので含嗽 gargling (mouth rinsing) 含嗽（gargling (mouth rinsing)） gargling (mouth rinsing)（含嗽） とアイスで予防し、眼症状ocular symptoms (ocular manifestations) 眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状） は眼科診察と人工涙液 artificial tears 人工涙液（artificial tears） artificial tears（人工涙液） で管理する。
• HR陽性hormone receptor-positive HR陽性（hormone receptor-positive）hormone receptor-positive（HR陽性） 乳癌では無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） は延びたが全生存期間 overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS） overall survival, OS（全生存期間） は延びていない。効果の読み方は適応ごとに変える。