ゾンゲルチニブ

🧠 全体像：ゾンゲルチニブ zongertinib ゾンゲルチニブ（zongertinib） zongertinib（ゾンゲルチニブ） は、非小細胞肺癌non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） の約2〜4%を占めるHER2活性化変異 activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異）を選択的に阻害する経口の不可逆的チロシンキナーゼ阻害薬 irreversible tyrosine kinase inhibitor 不可逆的チロシンキナーゼ阻害薬（irreversible tyrosine kinase inhibitor） irreversible tyrosine kinase inhibitor（不可逆的チロシンキナーゼ阻害薬） である。従来の汎HER阻害薬（アファチニブafatinib アファチニブ（afatinib）afatinib（アファチニブ） 等）はHER2と同時に野生型EGFRも阻害してしまい、激しい下痢や皮膚毒性 cutaneous toxicity 皮膚毒性（cutaneous toxicity） cutaneous toxicity（皮膚毒性） のために十分な用量を投与できなかった。ゾンゲルチニブzongertinib ゾンゲルチニブ（zongertinib）zongertinib（ゾンゲルチニブ） は野生型EGFR温存型の共有結合型 covalent 共有結合型（covalent） covalent（共有結合型） HER2阻害薬として設計されており、毒性の壁を克服して既治療例で71%、未治療例で76%という高い客観的奏効率 objective response rate 客観的奏効率（objective response rate） objective response rate（客観的奏効率） と良好な忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） を実証した¹²³。

薬効群の中での位置づけ

HER2遺伝子異常には「蛋白過剰発現 overexpression過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現）・遺伝子増幅」と「活性化変異activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)）activating variant (mutation)（活性化変異） （主にexon 20挿入変異 insertional mutation挿入変異（insertional mutation） insertional mutation（挿入変異））」があり、肺癌におけるHER2標的治療薬 targeted therapeutic agent 標的治療薬（targeted therapeutic agent） targeted therapeutic agent（標的治療薬） は作用機序と選択性によって整理できる。

⭐ 「野生型EGFRを温存する」設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） が臨床的ブレークスルーをもたらした。 HER2とEGFRはキナーゼ領域の相同性が極めて高く、従来の低分子阻害薬は両者を同時に遮断していた。腸管上皮intestinal epithelium 腸管上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸管上皮） や表皮の恒常性維持 homeostasis 恒常性維持（homeostasis） homeostasis（恒常性維持） には野生型EGFRシグナルが不可欠であるため、汎HER阻害薬では重篤な下痢や痤瘡様皮疹 acneiform rash 痤瘡様皮疹（acneiform rash） acneiform rash（痤瘡様皮疹） が用量制限毒性 dose-limiting toxicity, DLT 用量制限毒性（dose-limiting toxicity, DLT） dose-limiting toxicity, DLT（用量制限毒性） となっていた。ゾンゲルチニブzongertinib ゾンゲルチニブ（zongertinib）zongertinib（ゾンゲルチニブ） （開発コードBI 1810631）は野生型EGFRシグナル伝達を温存しつつHER2を選択的に共有結合阻害することで、重度（Grade 3以上）の下痢や皮疹を低率に抑えながら十分な抗腫瘍曝露を達成する⁴³。

機序

flowchart TD
    A["HER2<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activating variant (mutation)'>活性化変異</span><br>（exon 20<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insertional mutation'>挿入変異</span> A775_G776insYVMA等）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand-independent'>リガンド非依存性</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常的活性化</span>"]
    B --> C["細胞内チロシンキナーゼ活性の持続的亢進"]
    C --> D["下流の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='RAS-MAPK pathway'>RAS-MAPK経路</span>およびPI3K-AKT経路が活性化"]
    D --> E["腫瘍細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='self-sufficient proliferation (autonomous proliferation)'>自律的増殖</span>・生存促進"]
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='zongertinib'>ゾンゲルチニブ</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral'>経口投与</span>"] --> G["HER2のATP結合ポケットへ選択的に結合"]
    G --> H["HER2と不可逆的な共有結合を形成"]
    H --> I["HER2リン酸化および<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>を持続的に遮断"]
    I --> J["腫瘍細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth arrest'>増殖停止</span>・退縮"]
    G -.->|"野生型EGFRシグナル伝達を温存"| K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal mucosa'>腸管粘膜</span>・皮膚の恒常性が保たれ<br>重篤な下痢・皮疹が軽減される"]

💡 抗体薬物複合体antibody-drug conjugate, ADC 抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC）antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体） 耐性後や脳転移例にも及ぶ抗腫瘍活性。 前臨床preclinical 前臨床（preclinical）preclinical（前臨床） ではトラスツズマブ デルクステカン trastuzumab deruxtecan トラスツズマブ デルクステカン（trastuzumab deruxtecan） trastuzumab deruxtecan（トラスツズマブ デルクステカン） 耐性細胞株 cell line 細胞株（cell line） cell line（細胞株） を含む多様なHER2依存性肺癌モデルで増殖抑制が確認されており³、臨床（Beamion LUNG-1試験）でもHER2標的抗体薬物複合体 antibody-drug conjugate, ADC 抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC） antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体） 既治療例（コホート5、31例）で確定奏効率 confirmed response rate 確定奏効率（confirmed response rate） confirmed response rate（確定奏効率） 48%¹、さらに活動性脳転移を有する症例（コホート4、30例）で頭蓋内確定奏効率 confirmed intracranial objective response rate 頭蓋内確定奏効率（confirmed intracranial objective response rate） confirmed intracranial objective response rate（頭蓋内確定奏効率） 47%を達成している²。

薬物動態

適応

用法・用量

承認用量は日本と米国で規定が異なるため注意を要する（第Ib相試験の初期探索用量であった240 mgはいずれの国でも承認用量ではない）。

• 日本（電子添文）：通常、成人にはゾンゲルチニブ zongertinib ゾンゲルチニブ（zongertinib） zongertinib（ゾンゲルチニブ） として1日1回120 mgを経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する。副作用発現時の減量用量は1日1回60 mgであり、60 mgに減量しても忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） が認められない場合は投与を中止する⁴。
• 米国（FDA添付文書）：体重に基づく用量設定が採用されており、体重90 kg未満では1日1回120 mg、体重90 kg以上では1日1回180 mgを食事の有無にかかわらず経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する（減量は180 mg→120 mg→60 mg、または120 mg→60 mg）⁵。

なお、錠剤tablet 錠剤（tablet）tablet（錠剤） は湿気を避けるため乾燥剤入りの元のボトル容器で密栓保存する⁴。

禁忌・注意

• 禁忌：日本の電子添文では本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者が禁忌である（米国添付文書では禁忌の設定なし）⁴⁵
• ⚠️ 肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）：電子添文で重大な副作用として肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） が35.2%に報告されている。投与開始前および投与中は定期的にALT・AST・総ビリルビンtotal bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin）total bilirubin（総ビリルビン） を測定し、Grade 3以上の増加時は休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） のうえ60 mgへの減量、ALTまたはASTが基準値上限3倍以上かつ総ビリルビン total bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin） total bilirubin（総ビリルビン） が2倍以上（またはGrade 4ビリルビン増加）では投与を中止する⁴
• ⚠️ 下痢：全グレードでは約54〜57%にみられるものの大半は軽度〜中等度であり、重度の下痢は3.0%にとどまる。止瀉薬antidiarrheal 止瀉薬（antidiarrheal）antidiarrheal（止瀉薬） （ロペラミドloperamide ロペラミド（loperamide）loperamide（ロペラミド） 等）で2日以上改善しないGrade 2やGrade 3以上では休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量基準dose-reduction criteria 減量基準（dose-reduction criteria）dose-reduction criteria（減量基準） に従う⁴⁵
• ⚠️ 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）・肺臓炎pneumonitis肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎）：電子添文で1.3%に報告されている（既治療3コホート主解析では薬剤関連0例）。呼吸困難・咳嗽・発熱の初期症状と胸部画像を観察し、Grade 3以上（または14日以内に回復しないGrade 2）では投与を中止する⁴¹
• ⚠️ 左室駆出率left ventricular ejection fraction (LVEF) 左室駆出率（left ventricular ejection fraction (LVEF)）left ventricular ejection fraction (LVEF)（左室駆出率） 低下・血球減少・胚胎児毒性embryo-fetal toxicity胚胎児毒性（embryo-fetal toxicity）embryo-fetal toxicity（胚胎児毒性）：投与開始前および投与中に心エコー等によるLVEF評価と定期的な血算確認（貧血17.8%等）を行い、妊娠可能な患者には胚・胎児毒性 embryo-fetal toxicity 胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity） embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性） を踏まえた避妊指導 contraception counseling 避妊指導（contraception counseling） contraception counseling（避妊指導） を行う⁴⁵

副作用

まとめ

• ゾンゲルチニブzongertinib ゾンゲルチニブ（zongertinib）zongertinib（ゾンゲルチニブ） は、野生型EGFRシグナル伝達を温存しつつHER2を選択的に共有結合阻害する経口・不可逆的TKIである。
• Beamion LUNG-1試験において、既治療のHER2チロシンキナーゼドメイン tyrosine kinase domain チロシンキナーゼドメイン（tyrosine kinase domain） tyrosine kinase domain（チロシンキナーゼドメイン） 変異陽性非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） で71%、未治療例で76%、抗体薬物複合体antibody-drug conjugate, ADC 抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC）antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体） 既治療例でも48%の確定客観的奏効率 objective response rate 客観的奏効率（objective response rate） objective response rate（客観的奏効率） を達成し、重度の下痢や皮疹を低率に抑えた。
• 日本ではがん化学療法後に増悪した切除不能 unresectable切除不能（unresectable） unresectable（切除不能）・進行再発例に対し1日1回120 mg（減量時は60 mg）、米国では未治療例を含む非扁平上皮例のチロシンキナーゼドメイン tyrosine kinase domain チロシンキナーゼドメイン（tyrosine kinase domain） tyrosine kinase domain（チロシンキナーゼドメイン） 活性化変異 activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異） に対し体重別（90 kg未満120 mg、90 kg以上180 mg）で承認されている。
• 肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） が高頻度に生じるため定期的な肝酵素 liver enzymes 肝酵素（liver enzymes） liver enzymes（肝酵素） モニタリングを徹底し、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）、LVEF低下、血球減少、ならびに強いCYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） やBCRP基質薬との相互作用に留意して管理する。