セバベルチニブ

🧠 全体像：セバベルチニブ sevabertinib セバベルチニブ（sevabertinib） sevabertinib（セバベルチニブ） は、進行非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） の難治性ドライバー遺伝子 driver gene ドライバー遺伝子（driver gene） driver gene（ドライバー遺伝子） 異常であるHER2活性化変異 activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異）を標的とする経口の可逆的チロシンキナーゼ阻害薬tyrosine kinase inhibitor, TKI チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI）tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬） である。不可逆的（共有結合型covalent共有結合型（covalent）covalent（共有結合型））阻害薬であるゾンゲルチニブ zongertinib ゾンゲルチニブ（zongertinib） zongertinib（ゾンゲルチニブ） とは対照的に、非共有結合non-covalent bond 非共有結合（non-covalent bond）non-covalent bond（非共有結合） による可逆的結合 reversible binding 可逆的結合（reversible binding） reversible binding（可逆的結合） 様式を採用しており、HER2 exon 20挿入変異 insertional mutation 挿入変異（insertional mutation） insertional mutation（挿入変異） や点変異に加えて変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） EGFRにも阻害活性 inhibitory activity 阻害活性（inhibitory activity） inhibitory activity（阻害活性） を示す¹。第I/II相SOHO-01試験において、既治療・HER2標的薬未使用例で64%、未治療例で71%、抗体薬物複合体antibody-drug conjugate, ADC 抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC）antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体） 既治療例でも38%の客観的奏効率 objective response rate 客観的奏効率（objective response rate） objective response rate（客観的奏効率） を示し、経口分子標的治療 molecularly targeted therapy 分子標的治療（molecularly targeted therapy） molecularly targeted therapy（分子標的治療） の選択肢を確立した²。

薬効群の中での位置づけ

HER2変異陽性非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） の標的治療薬 targeted therapeutic agent 標的治療薬（targeted therapeutic agent） targeted therapeutic agent（標的治療薬） は、抗体薬物複合体antibody-drug conjugate, ADC 抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC）antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体） と新規TKIの登場により大きく進展した。

⭐ 「可逆的結合reversible binding可逆的結合（reversible binding）reversible binding（可逆的結合）」と「幅広いHER2変異への対応」がセバベルチニブ sevabertinib セバベルチニブ（sevabertinib） sevabertinib（セバベルチニブ） の特徴である。 共有結合型covalent 共有結合型（covalent）covalent（共有結合型） TKIが特定のシステイン残基 cysteine residue システイン残基（cysteine residue） cysteine residue（システイン残基） との不可逆結合 irreversible binding 不可逆結合（irreversible binding） irreversible binding（不可逆結合） に依存するのに対し、セバベルチニブsevabertinib セバベルチニブ（sevabertinib）sevabertinib（セバベルチニブ） はATP結合ポケット内部で非共有結合 non-covalent bond 非共有結合（non-covalent bond） non-covalent bond（非共有結合） による可逆的な高親和性 high affinity 高親和性（high affinity） high affinity（高親和性） 結合を形成する。前臨床preclinical 前臨床（preclinical）preclinical（前臨床） モデルではHER2 exon 20挿入変異 insertional mutation 挿入変異（insertional mutation） insertional mutation（挿入変異） のみならず、点変異、野生型ERBB2増幅、さらにNRG1融合依存性細胞株 cell line 細胞株（cell line） cell line（細胞株） に対しても抗腫瘍活性が確認されている¹。一方、臨床ではEGFR/HER2経路阻害に伴う下痢や発疹が高頻度に発現するため、食後投与と早期からの支持療法が重要となる³。

機序

flowchart TD
    A["HER2遺伝子変異<br>（exon 20<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insertional mutation'>挿入変異</span>・チロシンキナーゼ領域点変異）"] --> B["受容体の自律的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dimerization'>二量体化</span>・恒常的リン酸化"]
    B --> C["下流のRAS-RAF-MEK-ERKおよびPI3K-AKT経路が活性化"]
    C --> D["腫瘍細胞の増殖促進およびアポトーシス抑制"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sevabertinib'>セバベルチニブ</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral'>経口投与</span>"] --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>HER2のATP結合ポケットへ進入"]
    F --> G["ポケット内部と可逆的（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-covalent bond'>非共有結合</span>）に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high affinity'>高親和性</span>結合"]
    G --> H["ATP結合を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に遮断"]
    H --> I["HER2チロシンキナーゼ活性を可逆的に阻害"]
    I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>伝達遮断→細胞増殖停止・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]
    F -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>EGFRにも選択的活性"| K["野生型EGFRに対する選択性を保ちつつ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dual inhibition'>二重阻害</span>活性を発揮"]

💡 野生型EGFRに対する選択性を備えた可逆的EGFR/HER2二重阻害 dual inhibition二重阻害（dual inhibition） dual inhibition（二重阻害）。 セバベルチニブsevabertinib セバベルチニブ（sevabertinib）sevabertinib（セバベルチニブ） （開発コードBAY 2927088）は、野生型EGFRよりも活性化変異 activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異） を有するHER2および変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） EGFRに対して選択的に作用するよう設計された可逆的TKIである。半減期が約5.6時間と比較的短く非共有結合 non-covalent bond 非共有結合（non-covalent bond） non-covalent bond（非共有結合） であるため、1日2回反復投与 repeated administration 反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与） で血中濃度を維持しつつ、有害事象発現時には休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量による速やかな曝露調整が行いやすい³¹。

薬物動態

適応

用法・用量

日本および米国の添付文書とも、通常、成人にはセバベルチニブ sevabertinib セバベルチニブ（sevabertinib） sevabertinib（セバベルチニブ） として1回20 mgを1日2回食後に経口投与 oral経口投与（oral） oral（経口投与）する³⁴。 副作用発現時や、強いCYP3A阻害薬との併用が避けられない場合の段階的減量は、1段階減量が1回10 mg 1日2回、2段階減量が1回10 mg 1日1回であり、1回10 mg 1日1回で忍容 tolerability 忍容（tolerability） tolerability（忍容） 不能な場合（または10 mg 1日1回投与中に強いCYP3A阻害薬を要する場合）は投与または併用を行わない³⁴。

禁忌・注意

• 禁忌：日本の電子添文では本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者が禁忌と定められている（米国添付文書では禁忌の設定なし）³⁴
• ⚠️ 重度の下痢：最も頻度の高い有害事象であり（電子添文で下痢72.7%・重度の下痢13.9%、SOHO-01試験全体で84〜91%）、脱水や電解質異常（低カリウム血症hypokalemia 低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症） など）を招きうる。排便回数増加の初期からロペラミド loperamide ロペラミド（loperamide） loperamide（ロペラミド） 等の止瀉薬 antidiarrheal 止瀉薬（antidiarrheal） antidiarrheal（止瀉薬） と十分な補液を導入し、必要に応じて休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量を行う³²
• ⚠️ 肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）：AST・ALTやビリルビンの上昇（電子添文で25.4%）が生じるため、投与開始前および投与中は定期的に肝機能検査を実施し、基準に従って休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量または中止する³
• ⚠️ 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）・肺臓炎pneumonitis肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎）：呼吸困難、咳嗽、発熱などの初期症状と胸部画像所見を観察し、日本の電子添文では間質性肺疾患 interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD） interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） が確認された場合は全グレードで投与を中止する³
• ⚠️ 左室機能不全left ventricular dysfunction左室機能不全（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能不全）・眼毒性ocular toxicity眼毒性（ocular toxicity）ocular toxicity（眼毒性）・膵酵素上昇elevated pancreatic enzymes膵酵素上昇（elevated pancreatic enzymes）elevated pancreatic enzymes（膵酵素上昇）・胚胎児毒性embryo-fetal toxicity胚胎児毒性（embryo-fetal toxicity）embryo-fetal toxicity（胚胎児毒性）：投与前および投与中の定期的なLVEF評価（心エコー等）に加え、角膜障害などの眼症状 ocular symptoms (ocular manifestations) 眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)） ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状） 出現時の眼科受診、アミラーゼamylaseアミラーゼ（amylase）amylase（アミラーゼ）・リパーゼ上昇の監視、ならびに投与中および最終投与後1週間の確実な避妊指導 contraception counseling 避妊指導（contraception counseling） contraception counseling（避妊指導） を行う³⁴

副作用

まとめ

• セバベルチニブsevabertinib セバベルチニブ（sevabertinib）sevabertinib（セバベルチニブ） は、進行非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） のHER2活性化変異 activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異） を標的とする経口の可逆的TKIであり、野生型EGFRに対する選択性を保ちながら変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） HER2および変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） EGFRを阻害する。
• SOHO-01試験において、既治療・HER2標的薬未使用例で64%、未治療例で71%、HER2標的抗体薬物複合体 antibody-drug conjugate, ADC 抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC） antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体） 既治療例でも38%の客観的奏効率 objective response rate 客観的奏効率（objective response rate） objective response rate（客観的奏効率） を示した。
• 通常用量は1回20 mgの1日2回食後投与であり、減量は10 mg 1日2回、次いで10 mg 1日1回の段階で行う。
• 下痢、発疹、口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）、爪囲炎paronychia爪囲炎（paronychia）paronychia（爪囲炎）、肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） が高頻度にみられ、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） （全グレードで中止）やLVEF低下を含めた計画的なモニタリングと早期の支持療法が治療継続の鍵となる。