Coxiella burnetii

🧠 全体像：Coxiella burnetiiは同じ偏性細胞内寄生菌 obligate intracellular bacteria 偏性細胞内寄生菌（obligate intracellular bacteria） obligate intracellular bacteria（偏性細胞内寄生菌） でも、節足動物を介さず家畜 domestic animals 家畜（domestic animals） domestic animals（家畜） の出産物などからのエアロゾル aerosol エアロゾル（aerosol） aerosol（エアロゾル） を吸入して感染するという一点でRickettsia属（R. rickettsiiなど）・Orientia属（O. tsutsugamushi）と一線を画す。芽胞様の耐久型small cell variant芽胞様の耐久型（small cell variant）small cell variant（芽胞様の耐久型）を作り環境中で極めて安定なため、ごく少数の菌で発症しうる。血管内皮ではなくマクロファージを標的とするため発疹を伴わない——この一点が他の節足動物媒介性リケッチア症 rickettsiosis リケッチア症（rickettsiosis） rickettsiosis（リケッチア症） との最大の鑑別点になる。

微生物学的な特徴

小型で多形性 pleomorphism 多形性（pleomorphism） pleomorphism（多形性） の球桿菌、グラム染色に乏しく通常の染色では観察しにくいという性質はRickettsia属（R. rickettsiiのノート）で解説した3属共通の性質に準じる。本菌固有の特徴は二相性bi-phasic 二相性（bi-phasic）bi-phasic（二相性） の発育環で、指数増殖する形と静止期 quiescent (resting) phase 静止期（quiescent (resting) phase） quiescent (resting) phase（静止期） の非増殖形を区別する。前者をLCV、後者をSCVと呼ぶ¹。

この芽胞に似た耐久型のため、菌は家畜 domestic animals 家畜（domestic animals） domestic animals（家畜） の糞便・胎盤組織中や土壌で長期間感染性を保つ。1950年代に牛乳 cow's milk 牛乳（cow's milk） cow's milk（牛乳） の低温殺菌 pasteurisation 低温殺菌（pasteurisation） pasteurisation（低温殺菌） の温度が71.7℃へ引き上げられたのは、この抵抗性への対応である¹。細胞外の芽胞様形態は化学消毒薬 disinfectant消毒薬（disinfectant） disinfectant（消毒薬）・熱・圧・乾燥による不活化にも抵抗する²。

病原性の仕組み

flowchart TD
  A["マクロファージ・単球に貪食される"] --> B["ファゴソーム内に取り込まれる"]
  B --> C["アポトーシスのシグナル伝達を妨害<br>自らの排除を防ぐ"]
  C --> D["慢性炎症下で産生されるIL-10が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phagosome-lysosome fusion'>ファゴソーム-リソソーム融合</span>を阻害"]
  D --> E["殺菌されないまま<br>酸性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phagolysosome'>ファゴリソソーム</span>様区画内で増殖"]
  E --> F["緩徐な菌血症・播種"]

💡 他の2属とは標的細胞 target cell 標的細胞（target cell） target cell（標的細胞） がそもそも違う。 Rickettsia属（R. rickettsii）・Orientia属（O. tsutsugamushi）が血管内皮細胞 vascular endothelial cell 血管内皮細胞（vascular endothelial cell） vascular endothelial cell（血管内皮細胞） を直接壊して血管炎・発疹を起こすのに対し、本菌はマクロファージ・単球のファゴソーム内で免疫からの排除を妨害しながら緩徐に増殖する——血管内皮を標的としないため発疹を起こさないという違いが、この一点の機序の差から導かれる。

⚠️ 感染力が極めて強い。 ただし「何個の菌で感染が成立するか」は株によって桁違いに違う——モルモット guinea pig モルモット（guinea pig） guinea pig（モルモット） の腹腔内接種では Nine Mile 相I株は4個未満の菌で抗体陽性化と発熱を起こす一方、Priscilla 株では発熱に10⁵個を超える菌を要した¹。高い病原性・エアロゾルaerosol エアロゾル（aerosol）aerosol（エアロゾル） 化しやすさ・環境中での安定性から、米国CDCCDC（Centers for Disease Control and Prevention）は本菌をカテゴリーBの生物剤に分類している¹。

感染経路と疫学

• 病原巣reservoir 病原巣（reservoir）reservoir（病原巣） ：ヒツジ・ヤギ・ウシcattle ウシ（cattle）cattle（ウシ） などの家畜domestic animals家畜（domestic animals）domestic animals（家畜）——出産物（胎盤・羊水）・乳汁・糞便に高濃度に存在する
• 主要感染経路はエアロゾル吸入aerosol inhalationエアロゾル吸入（aerosol inhalation）aerosol inhalation（エアロゾル吸入）（節足動物媒介ではない点がリケッチア Rickettsia リケッチア（Rickettsia） Rickettsia（リケッチア） 科と根本的に違う）。まれに未殺菌乳 unpasteurized milk 未殺菌乳（unpasteurized milk） unpasteurized milk（未殺菌乳） の摂取でも感染する
• 高リスク群：農業従事者、獣医、と畜場作業者slaughterhouse workerと畜場作業者（slaughterhouse worker）slaughterhouse worker（と畜場作業者）
• ⭐ ただし「高リスク職種でなければ考えなくてよい」とはならない。 2000〜2010年に米国CDCへ提出された症例報告のうち職業の回答があった405例では、320例（79%）が既定の高リスク職種以外、243例（60%）が家畜 domestic animals 家畜（domestic animals） domestic animals（家畜） との接触を報告していなかった²。耐久型が環境中に長期間残り、風で運ばれることがこの背景にある
• 症状の発現は曝露後2〜3週²。ヒト-ヒト感染は逸話的な報告にとどまる¹

起こす疾患

⚠️ 弁膜症が分かっている患者が急性Q熱 Q fever Q熱（Q fever） Q fever（Q熱） にかかると、およそ40%が後に感染性心内膜炎 infective endocarditis, IE 感染性心内膜炎（infective endocarditis, IE） infective endocarditis, IE（感染性心内膜炎） を発症する²。だからこそ急性Q熱 Q fever Q熱（Q fever） Q fever（Q熱） の診断がついた時点で心疾患のリスク評価を行う意味がある。

💡 「培養陰性心内膜炎culture-negative endocarditis培養陰性心内膜炎（culture-negative endocarditis）culture-negative endocarditis（培養陰性心内膜炎）」の中身を分けて押さえる。 慢性Q熱 Q fever Q熱（Q fever） Q fever（Q熱） 心内膜炎では通常の血液培養が陰性であるうえ、心エコーで疣腫 vegetation 疣腫（vegetation） vegetation（疣腫） が見えるのは約12%にとどまる²——画像でも培養でも捕まらないため、血清学を思い出せるかどうかが診断の分かれ目になる。

妊婦での感染は流産・早産のリスクとなる²。

診断

• 小さすぎて通常のグラム染色は不可。Giemsa染色Giemsa stainGiemsa染色（Giemsa stain）Giemsa stain（Giemsa染色）・Gimenez染色Gimenez stainGimenez染色（Gimenez stain）Gimenez stain（Gimenez染色）
• 血清学が中心：免疫蛍光法 immunofluorescence assay (IFA) 免疫蛍光法（immunofluorescence assay (IFA)） immunofluorescence assay (IFA)（免疫蛍光法） が最も広く使われる。診断の基準となるのは3〜6週間離して採取した急性期・回復期recovery phase 回復期（recovery phase）recovery phase（回復期） のペア血清 paired sera ペア血清（paired sera） paired sera（ペア血清） で相II IgGが4倍上昇することで、急性期の単独血清が陰性でもQ熱 Q fever Q熱（Q fever） Q fever（Q熱） は除外できない²
• PCRは全血・血清を検体とし、発症後およそ2週以内かつ抗菌薬投与前に有用——抗体が出るより早く結果が得られる時期に限られる²
• ⭐ 相I抗原 I antigenI抗原（I antigen） I antigen（I抗原）・相II抗原 I antigen I抗原（I antigen） I antigen（I抗原） の使い分けで急性・慢性を鑑別する。 抗原相変異phase variation 抗原相変異（phase variation）phase variation（抗原相変異） により、急性感染では相II抗体が先に出現して相Iより高くなり、慢性感染chronic infection 慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染） では相I IgGが上昇して典型的に1:1024以上になる²
• ⚠️ ただしこの逆転は例外のない指標ではない——相II IgGが相Iと同等以上に高いまま持続する慢性例も報告されている²。相I IgGの力価だけで機械的に病期を決めず、臨床像と併せて判断する

治療と予防

米国CDCの2013年推奨（成人）は次のとおり²。

• 急性Q熱 Q fever Q熱（Q fever） Q fever（Q熱） は自然軽快することも多いが、ドキシサイクリン投与で回復を早め合併症を減らす。⚠️ 妊婦にはドキシサイクリンを用いない——上表のとおりトリメトプリム trimethoprimトリメトプリム（trimethoprim） trimethoprim（トリメトプリム）・スルファメトキサゾールsulfamethoxazole スルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）sulfamethoxazole（スルファメトキサゾール） に置き換える²
• 💡 ヒドロキシクロロキンhydroxychloroquine, HCQ ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ）hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン） を足す理由は「pHを上げること」である。 酸性化したファゴソーム区画のpHを上げ、ドキシサイクリンとの併用で試験管内 in vitro 試験管内（in vitro） in vitro（試験管内） の殺菌活性を生む²。実際に心内膜炎でドキシサイクリン＋フルオロキノロンと比較すると、ヒドロキシクロロキンhydroxychloroquine, HCQ ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ）hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン） 併用群のほうが治療期間が短く再発も少なかった¹
• ⚠️ ヒドロキシクロロキンhydroxychloroquine, HCQ ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ）hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン） の網膜毒性 retinal toxicity 網膜毒性（retinal toxicity） retinal toxicity（網膜毒性） を監視する。 長期投与になるため、治療開始前と6か月ごとに眼科的評価を行う²
• ⚠️ ヒドロキシクロロキンhydroxychloroquine, HCQ ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ）hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン） には禁忌がある。 グルコース-6-リン酸脱水素酵素glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) グルコース-6-リン酸脱水素酵素（glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)）glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)（グルコース-6-リン酸脱水素酵素） 欠損症の患者と、既に網膜病変 retinal lesion 網膜病変（retinal lesion） retinal lesion（網膜病変） または視野欠損 visual field defect 視野欠損（visual field defect） visual field defect（視野欠損） がある患者には用いない。またドキシサイクリン・ヒドロキシクロロキンhydroxychloroquine, HCQ ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ）hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン） はいずれも光線過敏 photosensitivity 光線過敏（photosensitivity） photosensitivity（光線過敏） を起こすため、急性期・慢性期のどちらのレジメンでも日光曝露対策が必要になる²
• ドキシサイクリンは最も有効な薬剤（多くの報告でMICMIC（minimum inhibitory concentration） 2 mg/L未満）だが、獲得耐性acquired resistance 獲得耐性（acquired resistance）acquired resistance（獲得耐性） 株（MIC 8 mg/L）が心内膜炎の死亡例から分離されており、ヤギ由来1株と急性Q熱 Q fever Q熱（Q fever） Q fever（Q熱） 患者由来1株を含め計3株が報告されている¹。菌そのものの性質としてβラクタム系が効かないこと（自然耐性intrinsic resistance自然耐性（intrinsic resistance）intrinsic resistance（自然耐性））と、ドキシサイクリンへのまれな獲得耐性 acquired resistance 獲得耐性（acquired resistance） acquired resistance（獲得耐性） は別の現象である
• ⚠️ βラクタム系で治療された群は入院が多かった。 オランダの流行時の後ろ向き研究 retrospective study 後ろ向き研究（retrospective study） retrospective study（後ろ向き研究） では、ドキシサイクリン・フルオロキノロン・クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）・コトリモキサゾールco-trimoxazole コトリモキサゾール（co-trimoxazole）co-trimoxazole（コトリモキサゾール） で治療された患者のほうがβラクタム系またはアジスロマイシンで治療された患者より入院リスクが低いという関連がみられ、治療開始が7日以上遅れることも入院率の上昇と関連していた¹。後ろ向きの比較なので薬剤選択が転帰を決めたと確定するものではないが、経験的にβラクタム系を当てる理由が無いことの裏づけになる

予防

💡 「急性／慢性」という二分法 dichotomy 二分法（dichotomy） dichotomy（二分法） は解体されつつある。 臨床像が多彩で両者の境界に合意が得られないため、一次感染primary infection 一次感染（primary infection）primary infection（一次感染） と持続性局所感染 localized infection局所感染（localized infection） localized infection（局所感染）（心内膜炎・血管感染・人工関節感染prosthetic joint infection人工関節感染（prosthetic joint infection）prosthetic joint infection（人工関節感染）・骨関節感染bone and joint infection骨関節感染（bone and joint infection）bone and joint infection（骨関節感染）・リンパ節炎）という枠組みへの置き換えが提案されている¹。「持続感染persistent infection 持続感染（persistent infection）persistent infection（持続感染） は必ず感染巣 locus of infection 感染巣（locus of infection） locus of infection（感染巣） を伴う」という見方が中心にあり、感染巣locus of infection 感染巣（locus of infection）locus of infection（感染巣） を特定してから治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） を決める発想につながる。学習上は従来の急性／慢性の対比で機序を押さえたうえで、文献ではこの新しい用語に出会うことを知っておく。

⚠️ 心内膜炎を「起きてから治す」以外の道もある。 一次感染primary infection 一次感染（primary infection）primary infection（一次感染） の時点で心エコーを行い有意な弁膜症があればドキシサイクリンとヒドロキシクロロキン hydroxychloroquine, HCQ ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ） hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン） を12か月予防投与する方針では、弁膜症が判明した31例のうち予防投与を完了した18例で心内膜炎の発症が無く、受けなかった13例は全例が心内膜炎へ進行した¹。ただしこれはフランスの国立参照センターが自施設の後ろ向きデータに基づいて提案している方針であり、米国CDCの2013年推奨は、急性感染の時点で弁膜症・人工血管prosthetic graft人工血管（prosthetic graft）prosthetic graft（人工血管）・動脈瘤を持つ患者について、予防投与ではなく3・6・12・18・24か月の血清学的評価と診察による経過観察を置いている²——国と施設で方針が分かれる点である。

まとめ

• 節足動物を介さず、家畜domestic animals 家畜（domestic animals）domestic animals（家畜） の出産物などからのエアロゾル吸入aerosol inhalationエアロゾル吸入（aerosol inhalation）aerosol inhalation（エアロゾル吸入）で感染する——リケッチア Rickettsia リケッチア（Rickettsia） Rickettsia（リケッチア） 科の他の菌が節足動物媒介であるのとは根本的に異なる感染様式。
• 芽胞様の耐久型small cell variant 芽胞様の耐久型（small cell variant）small cell variant（芽胞様の耐久型） であるSCVは環境抵抗性が高く、少数菌で感染が成立しうる強い感染力を持つ。ただし必要な菌数 bacterial count (colony count) 菌数（bacterial count (colony count)） bacterial count (colony count)（菌数） は株によって桁違いに違い、動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） でも4個未満から10⁵個超まで幅がある¹。
• 血管内皮ではなくマクロファージのファゴソーム内で増殖するため発疹を伴わない。
• 急性期は非定型肺炎＋肝炎が特徴。慢性期は心弁膜症 valvular heart disease 心弁膜症（valvular heart disease） valvular heart disease（心弁膜症） 既往者で培養陰性の感染性心内膜炎infective endocarditis, IE感染性心内膜炎（infective endocarditis, IE）infective endocarditis, IE（感染性心内膜炎）に進展しうる——弁膜症が分かっている患者が急性Q熱 Q fever Q熱（Q fever） Q fever（Q熱） にかかるとおよそ40%が心内膜炎を発症する²。
• 相I・相II抗原 I antigen I抗原（I antigen） I antigen（I抗原） に対する抗体の優位性の逆転で急性・慢性を鑑別する（慢性では相I IgGが典型的に1:1024以上）が、相IIが高いまま持続する慢性例もある²。
• 治療はドキシサイクリン100 mg 1日2回14日間が基本で、慢性例はヒドロキシクロロキン hydroxychloroquine, HCQ ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ） hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン） 併用を自然弁18か月以上・人工弁prosthetic valve 人工弁（prosthetic valve）prosthetic valve（人工弁） 24か月以上続ける²。妊婦にはドキシサイクリンを用いずトリメトプリム trimethoprimトリメトプリム（trimethoprim） trimethoprim（トリメトプリム）・スルファメトキサゾールsulfamethoxazole スルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）sulfamethoxazole（スルファメトキサゾール） を使う²。
• ヒト用ワクチンはオーストラリアでのみ市販 marketing 市販（marketing） marketing（市販） されている全菌体不活化ワクチン inactivated vaccine 不活化ワクチン（inactivated vaccine） inactivated vaccine（不活化ワクチン） で、米国には承認ワクチンが無い²¹。