細胞壊死

🧠 全体像：壊死はどの原因（酸素欠乏oxygen deprivation酸素欠乏（oxygen deprivation）oxygen deprivation（酸素欠乏）・毒性・感染など）から入っても、最終的にはATP枯渇 ATP depletion ATP枯渇（ATP depletion） ATP depletion（ATP枯渇） とCa²⁺流入という同じ経路をたどり、膜が破綻して内容物が漏れ出すからこそ急性炎症 acute inflammation 急性炎症（acute inflammation） acute inflammation（急性炎症） を伴う——この「膜の破綻＝炎症あり」という一点が、炎症を伴わないアポトーシスとの決定的な違いになる。

定義

• 壊死 ＝ 生体内in vivo生体内（in vivo）in vivo（生体内）で起こる、限局的で制御されない細胞・組織・臓器の死。急性炎症acute inflammation急性炎症（acute inflammation）acute inflammation（急性炎症）を伴う。
• 細胞膜が崩壊し、細胞内の酵素が漏出することで炎症反応が起こる。
• 一般に病的な現象（アポトーシスがしばしば生理的なのと対照的）だが、常に望ましくないわけではない（例：腫瘍細胞の壊死はむしろ望ましい）。

原因

• 酸素欠乏oxygen deprivation酸素欠乏（oxygen deprivation）oxygen deprivation（酸素欠乏）
  • 低酸素症 hypoxia 低酸素症（hypoxia） hypoxia（低酸素症） ＝ O₂供給の低下（ガス交換障害gas exchange impairment ガス交換障害（gas exchange impairment）gas exchange impairment（ガス交換障害） ：肺炎など、または運搬能の低下：貧血・CO中毒など）。単独で壊死を起こすことは稀（均一に広がる）。
  • 虚血 ＝ ある領域への血流の途絶・不足。より危険で、突然かつO₂も栄養も供給が断たれるため、適応する時間がない。
• 化学的因子chemical agents 化学的因子（chemical agents）chemical agents（化学的因子） ： 浸透圧活性物質osmotically active substances 浸透圧活性物質（osmotically active substances）osmotically active substances（浸透圧活性物質） （ブドウ糖・塩）、高圧酸素hyperbaric oxygen高圧酸素（hyperbaric oxygen）hyperbaric oxygen（高圧酸素）、膜透過性membrane permeability 膜透過性（membrane permeability）membrane permeability（膜透過性） を乱す物質、薬物。
• 感染因子infectious agents 感染因子（infectious agents）infectious agents（感染因子） ： 真菌・ウイルス・細菌とその毒素。
• 遺伝的欠陥genetic defects 遺伝的欠陥（genetic defects）genetic defects（遺伝的欠陥） ： 機能タンパク質の欠損、DNADNA（deoxyribonucleic acid）や異常フォールディングタンパク質 misfolded proteins 異常フォールディングタンパク質（misfolded proteins） misfolded proteins（異常フォールディングタンパク質） の蓄積。
• 栄養の不均衡： ビタミン欠乏vitamin deficiencyビタミン欠乏（vitamin deficiency）vitamin deficiency（ビタミン欠乏）、あるいは過剰（肥満 → 脂肪細胞adipocyte 脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞） の破裂）。
• 物理的因子physical agents 物理的因子（physical agents）physical agents（物理的因子） ： 外傷、極端な温度、放射線、圧の変化。
• 免疫反応： 自己免疫・アレルギー。
• 加齢： テロメアの進行性の短縮。

形態

形態変化は酵素による消化の結果として生じる。ヘテロリシスheterolysisヘテロリシス（heterolysis）heterolysis（ヘテロリシス）（白血球の酵素）またはオートリシスautolysisオートリシス（autolysis）autolysis（オートリシス）（細胞自身のリソソーム酵素）による。

核の変化

• 核濃縮Pyknosis核濃縮（Pyknosis）Pyknosis（核濃縮） → クロマチンの凝縮、萎縮した好塩基性の核。
• 核崩壊Karyorrhexis核崩壊（Karyorrhexis）Karyorrhexis（核崩壊） → 核の断片化 fragmentation断片化（fragmentation） fragmentation（断片化）。
• 核融解Karyolysis核融解（Karyolysis）Karyolysis（核融解） → DNaseによるクロマチンの溶解、好塩基性の消失。

細胞質の変化

• 好酸性の増強（変性タンパク質がエオジン eosin エオジン（eosin） eosin（エオジン） に結合、好塩基性のRNARNA（ribonucleic acid）が減少）。
• ガラス様glass-likeガラス様（glass-like）glass-like（ガラス様）・均質な外観（ATP低下 → グリコーゲン顆粒glycogen granules グリコーゲン顆粒（glycogen granules）glycogen granules（グリコーゲン顆粒） の減少）。
• 空胞化vacuolization (vacuolation)空胞化（vacuolization (vacuolation)）vacuolization (vacuolation)（空胞化）（細胞小器官organelles 細胞小器官（organelles）organelles（細胞小器官） の消化）。
• ミエリン像myelin figuresミエリン像（myelin figures）myelin figures（ミエリン像）（リン脂質の残渣 residue残渣（residue） residue（残渣）。石灰化するとカルシウム石鹸 calcium soap カルシウム石鹸（calcium soap） calcium soap（カルシウム石鹸） となる）。
• 膜の断片化 fragmentation断片化（fragmentation） fragmentation（断片化）。

細胞傷害のメカニズム

主な標的：ミトコンドリア、細胞膜、タンパク質合成、細胞骨格、遺伝装置。

1. ATP枯渇ATP depletionATP枯渇（ATP depletion）ATP depletion（ATP枯渇）（低酸素・虚血 → 酸化的リン酸化oxidative phosphorylation 酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation）oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化） の低下）：
   • Na⁺ポンプの機能不全 → Na⁺とH₂Oの流入 → 細胞の腫大。
   • 嫌気性解糖anaerobic glycolysis 嫌気性解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（嫌気性解糖） の亢進 → グリコーゲン減少・乳酸増加 → pH低下 → クロマチンの凝集。
   • 粗面小胞体rough endoplasmic reticulum (rER) 粗面小胞体（rough endoplasmic reticulum (rER)）rough endoplasmic reticulum (rER)（粗面小胞体） からのリボソーム脱離 → タンパク質合成の低下（→ 肝細胞の脂肪化 steatosis脂肪化（steatosis） steatosis（脂肪化））。
2. ミトコンドリア障害mitochondrial damageミトコンドリア障害（mitochondrial damage）mitochondrial damage（ミトコンドリア障害）（ROS・Ca²⁺・低酸素・毒素による）→ 透過性遷移孔permeability transition pore 透過性遷移孔（permeability transition pore）permeability transition pore（透過性遷移孔） の形成、膜電位の消失、チトクロムc（cytochrome c）の漏出 → アポトーシス。
3. Ca²⁺流入 —「復帰不能点point of no return復帰不能点（point of no return）point of no return（復帰不能点）」： 細胞質内Ca²⁺の増加が、ホスホリパーゼphospholipaseホスホリパーゼ（phospholipase）phospholipase（ホスホリパーゼ）（膜傷害）、プロテアーゼ（細胞骨格）、エンドヌクレアーゼendonucleaseエンドヌクレアーゼ（endonuclease）endonuclease（エンドヌクレアーゼ）（DNA）、ATPアーゼ（ATP低下）を活性化する。
4. ROS・フリーラジカルfree radicalsフリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル） → 脂質過酸化lipid peroxidation脂質過酸化（lipid peroxidation）lipid peroxidation（脂質過酸化）、タンパク質の架橋、DNAの断片化 fragmentation断片化（fragmentation） fragmentation（断片化）。
5. 毒素： 直接作用 direct action 直接作用（direct action） direct action（直接作用） 型（例：塩化水銀 mercuric chloride塩化水銀（mercuric chloride） mercuric chloride（塩化水銀）、多くの化学療法薬 chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)化学療法薬（chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)） chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)（化学療法薬））または 潜在型 latent 潜在型（latent） latent（潜在型） （チトクロムP450cytochrome P450 チトクロムP450（cytochrome P450）cytochrome P450（チトクロムP450） で活性型に変換される、例：アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン））。

flowchart TD
    A["虚血・低酸素などの傷害"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP depletion'>ATP枯渇</span>"]
    B --> C["Na+<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pump function'>ポンプ機能</span>不全<br>Na+・H2Oの流入→細胞腫大（可逆的）"]
    C --> D["傷害の持続"]
    D --> E["Ca2+の細胞内流入（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='point of no return'>復帰不能点</span>）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phospholipase'>ホスホリパーゼ</span>・プロテアーゼ・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endonuclease'>エンドヌクレアーゼ</span>活性化"]
    E --> F["細胞膜の破綻→酵素の漏出"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute inflammation'>急性炎症</span>"]

💡 「壊死＝制御されない事故死」という定義自体、現在は一枚岩ではない。 細胞死命名 nomenclature 命名（nomenclature） nomenclature（命名） 委員会（NCCD）の2018年勧告は、ここまで述べてきた酸素欠乏 oxygen deprivation酸素欠乏（oxygen deprivation） oxygen deprivation（酸素欠乏）・毒性などによる古典的（偶発的）な壊死とは別に、ネクロプトーシスnecroptosisネクロプトーシス（necroptosis）necroptosis（ネクロプトーシス）・パイロトーシスpyroptosisパイロトーシス（pyroptosis）pyroptosis（パイロトーシス）・フェロトーシスferroptosisフェロトーシス（ferroptosis）ferroptosis（フェロトーシス）・MPT依存性ネクローシスなど「壊死の形態をとる、制御された細胞死」を分子機構 Molecular Mechanisms 分子機構（Molecular Mechanisms） Molecular Mechanisms（分子機構） に基づき独立の様式として定義している¹。

• パイロトーシスpyroptosisパイロトーシス（pyroptosis）pyroptosis（パイロトーシス）：インフラマソーム inflammasome インフラマソーム（inflammasome） inflammasome（インフラマソーム） で活性化されたカスパーゼ1caspase-1カスパーゼ1（caspase-1）caspase-1（カスパーゼ1）（非カノニカル経路ではカスパーゼ4/5/11）がガスデルミンgasdermin ガスデルミン（gasdermin）gasdermin（ガスデルミン） Dのドメイン間リンカー linker リンカー（linker） linker（リンカー） を切断し、遊離したN末端断片が細胞膜に孔を作る。水の流入・細胞溶解cytolysis 細胞溶解（cytolysis）cytolysis（細胞溶解） とIL-1β/IL-18の放出を伴う、病原体感染に応じた炎症性の細胞死である²。
• ネクロプトーシスnecroptosisネクロプトーシス（necroptosis）necroptosis（ネクロプトーシス）：TNFTNF（tumour necrosis factor）受容体刺激下でカスパーゼ8による活性化が阻害されると、RIPK1中間ドメインのリン酸化の程度に応じてRIPK1依存性アポトーシス・RIPK1非依存性アポトーシス・ネクロプトーシスnecroptosis ネクロプトーシス（necroptosis）necroptosis（ネクロプトーシス） （RIPK3との結合）のいずれに進むかが決まる³。RIPK3はさらに下流のMLKLをリン酸化・重合させ、膜に孔を作る実行段階へ進む。
• フェロトーシスferroptosisフェロトーシス（ferroptosis）ferroptosis（フェロトーシス）：システイン/グルタミン酸アンチポーター antiporter アンチポーター（antiporter） antiporter（アンチポーター） の阻害などで抗酸化防御 antioxidant defense 抗酸化防御（antioxidant defense） antioxidant defense（抗酸化防御） （グルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）、GPX4によるグルタチオンペルオキシダーゼ glutathione peroxidase グルタチオンペルオキシダーゼ（glutathione peroxidase） glutathione peroxidase（グルタチオンペルオキシダーゼ） 活性）が失われると、鉄依存性に脂質過酸化 lipid peroxidation 脂質過酸化（lipid peroxidation） lipid peroxidation（脂質過酸化） が蓄積して起こる。形態学的・生化学的・遺伝学的にアポトーシス・壊死・オートファジーのいずれとも異なる細胞死として報告されている⁴。

⚠️ ただし「アポトーシス＝炎症なし／壊死＝炎症あり」という対比の骨格は変わらない。 これら3様式はいずれも膜が破れて内容物が漏れるため、壊死と同様に炎症を伴う。分類が増えたのは「壊死という括りの内部」であり、アポトーシスとの対比軸そのものではない。下表の壊死の種類（凝固壊死coagulative necrosis凝固壊死（coagulative necrosis）coagulative necrosis（凝固壊死）・融解壊死liquefactive necrosis 融解壊死（liquefactive necrosis）liquefactive necrosis（融解壊死） など）は形態からみた古典的な壊死の分類であり、これらの制御された壊死型 necrotic type 壊死型（necrotic type） necrotic type（壊死型） 細胞死とは別の軸で並存する。

壊死の種類

💡 ポイント： 凝固壊死coagulative necrosis 凝固壊死（coagulative necrosis）coagulative necrosis（凝固壊死） は組織構築 architecture 組織構築（architecture） architecture（組織構築） を保ち、充実性solid 充実性（solid）solid（充実性） 臓器の虚血性梗塞 ischemic infarction 虚血性梗塞（ischemic infarction） ischemic infarction（虚血性梗塞） で起こる。脳は例外で、融解壊死liquefactive necrosis融解壊死（liquefactive necrosis）liquefactive necrosis（融解壊死）となる。

まとめ

• 壊死は生体内 in vivo 生体内（in vivo） in vivo（生体内） で起こる、制御されない細胞・組織の死であり、膜の破綻による内容物の漏出が急性炎症 acute inflammation 急性炎症（acute inflammation） acute inflammation（急性炎症） を引き起こす。
• 原因は酸素欠乏 oxygen deprivation 酸素欠乏（oxygen deprivation） oxygen deprivation（酸素欠乏） （低酸素症hypoxia低酸素症（hypoxia）hypoxia（低酸素症）・虚血）、化学的因子chemical agents化学的因子（chemical agents）chemical agents（化学的因子）、感染、遺伝的欠陥genetic defects遺伝的欠陥（genetic defects）genetic defects（遺伝的欠陥）、栄養不均衡、物理的因子physical agents物理的因子（physical agents）physical agents（物理的因子）、免疫反応、加齢に大別される。
• 核の変化は核濃縮 Pyknosis核濃縮（Pyknosis） Pyknosis（核濃縮）・核崩壊Karyorrhexis核崩壊（Karyorrhexis）Karyorrhexis（核崩壊）・核融解Karyolysis 核融解（Karyolysis）Karyolysis（核融解） の3つの型をとり、細胞質は好酸性化・空胞化vacuolization (vacuolation)空胞化（vacuolization (vacuolation)）vacuolization (vacuolation)（空胞化）・膜断片化 fragmentation 断片化（fragmentation） fragmentation（断片化） を示す。
• 細胞傷害の中心機序はATP枯渇 ATP depletion ATP枯渇（ATP depletion） ATP depletion（ATP枯渇） とCa²⁺流入（「復帰不能点point of no return復帰不能点（point of no return）point of no return（復帰不能点）」）で、ミトコンドリア障害mitochondrial damageミトコンドリア障害（mitochondrial damage）mitochondrial damage（ミトコンドリア障害）・ROS・毒素も関与する。
• 凝固壊死coagulative necrosis 凝固壊死（coagulative necrosis）coagulative necrosis（凝固壊死） は虚血（脳を除く）、融解壊死liquefactive necrosis 融解壊死（liquefactive necrosis）liquefactive necrosis（融解壊死） は脳・化膿、乾酪壊死caseous necrosis 乾酪壊死（caseous necrosis）caseous necrosis（乾酪壊死） は結核、脂肪壊死fat necrosis 脂肪壊死（fat necrosis）fat necrosis（脂肪壊死） は膵炎、フィブリノイド壊死fibrinoid necrosis フィブリノイド壊死（fibrinoid necrosis）fibrinoid necrosis（フィブリノイド壊死） は血管炎が代表。