化生・異形成（病態機序）

🧠 全体像：化生は「分化した細胞が別の分化した細胞に置き換わる」可逆的な適応、異形成は「秩序を失った前癌性 Precancerous 前癌性（Precancerous） Precancerous（前癌性） の増殖」——両者は連続体で、慢性の傷害が除かれなければ 正常→化生→異形成→上皮内癌 carcinoma in situ, CIS 上皮内癌（carcinoma in situ, CIS） carcinoma in situ, CIS（上皮内癌） →浸潤癌 と進みうる。ただし各段階で止まることも戻ることもあり、とくに低異型度 low-grade 低異型度（low-grade） low-grade（低異型度） の異形成は自然に消退することが多い（一方通行のベルトコンベアではない）。基底膜を破るかどうかが上皮内癌 carcinoma in situ, CIS 上皮内癌（carcinoma in situ, CIS） carcinoma in situ, CIS（上皮内癌） と浸潤癌の分水嶺 watershed分水嶺（watershed） watershed（分水嶺）。

化生

• ある分化した細胞型が、ストレスに適した別の細胞型に可逆的に置き換わること — 細胞適応の一形態。
• 機序： 慢性的chronic 慢性的（chronic）chronic（慢性的） で持続的な傷害による増殖因子 growth factor増殖因子（growth factor） growth factor（増殖因子）・サイトカイン・細胞外基質extracellular matrix 細胞外基質（extracellular matrix）extracellular matrix（細胞外基質） シグナルを介した幹細胞のリプログラミング reprogrammingリプログラミング（reprogramming） reprogramming（リプログラミング）（成熟細胞cytic 成熟細胞（cytic）cytic（成熟細胞） の直接変換ではない）。
• 有害因子が除かれれば可逆的。持続すると → 異形成を経て悪性転化malignant transformation悪性転化（malignant transformation）malignant transformation（悪性転化）しうる（化生上皮そのものは癌ではない）。

例

• 気管支の扁平上皮化生 squamous metaplasia扁平上皮化生（squamous metaplasia） squamous metaplasia（扁平上皮化生）（円柱上皮 → 扁平上皮）：最も多い型。喫煙者。線毛・粘液を失う → 異形成＋扁平上皮癌のリスク。
• バレット食道Barrett esophagusバレット食道（Barrett esophagus）Barrett esophagus（バレット食道）（扁平上皮 → 杯細胞goblet cell 杯細胞（goblet cell）goblet cell（杯細胞） を伴う腸型 intestinal type 腸型（intestinal type） intestinal type（腸型） 円柱上皮）：胃食道逆流症gastroesophageal reflux disease, GERD胃食道逆流症（gastroesophageal reflux disease, GERD）gastroesophageal reflux disease, GERD（胃食道逆流症）（GERD）・酸逆流による → 食道下1/3の腺癌のリスク。診断に杯細胞 goblet cell 杯細胞（goblet cell） goblet cell（杯細胞） （腸上皮化生intestinal metaplasia腸上皮化生（intestinal metaplasia）intestinal metaplasia（腸上皮化生））の組織学的確認を要件とするかは国・学会で一致しておらず、米国は腸上皮化生 intestinal metaplasia 腸上皮化生（intestinal metaplasia） intestinal metaplasia（腸上皮化生） の確認を診断要件とする一方、英国消化器病学会（BSGBSG, British Society of Gastroenterology）は円柱上皮への置換のみで診断可能とし杯細胞 goblet cell 杯細胞（goblet cell） goblet cell（杯細胞） の有無は必須としない¹。腺癌への進展率も、デンマークの11,028例の全国コホートでは年間0.12%（95%CI 0.09〜0.15）にとどまり、従来のサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） 指針の根拠であった想定リスク0.5%より大幅に低いことが示された²。
• 子宮頸部の扁平上皮化生 squamous metaplasia扁平上皮化生（squamous metaplasia） squamous metaplasia（扁平上皮化生）（円柱上皮 → 扁平上皮）：思春期・妊娠で頸管の円柱上皮が腟側へ外反 eversion 外反（eversion） eversion（外反） し、酸性の腟内環境にさらされることで移行帯 transformation zone (prostate: transition zone) 移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)） transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯） に生理的に起こる（慢性炎症でも促進される）。この未熟な化生上皮はヒトパピローマウイルス（HPVHPV, human papillomavirus）に感染しやすく、子宮頸癌cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌）の前駆病変 precursor lesion 前駆病変（precursor lesion） precursor lesion（前駆病変） の多くがここから生じる。
• 胃の腸上皮化生 intestinal metaplasia腸上皮化生（intestinal metaplasia） intestinal metaplasia（腸上皮化生）（胃固有腺 → 腸型intestinal type 腸型（intestinal type）intestinal type（腸型） 上皮）：慢性萎縮性胃炎chronic atrophic gastritis慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis）chronic atrophic gastritis（慢性萎縮性胃炎）（H. pylori感染・自己免疫性）を背景に生じ、胃腺癌gastric adenocarcinoma胃腺癌（gastric adenocarcinoma）gastric adenocarcinoma（胃腺癌）のリスクとなる。
• 軟部組織における骨化生 osseous metaplasia骨化生（osseous metaplasia） osseous metaplasia（骨化生）。

異形成

• 均一性と組織構築 architecture 組織構築（architecture） architecture（組織構築） の方向性を失った無秩序な上皮増殖 epithelial ingrowth上皮増殖（epithelial ingrowth） epithelial ingrowth（上皮増殖） — 前癌病変precancerous lesion前癌病変（precancerous lesion）precancerous lesion（前癌病変）。
• 長期の過形成・化生からしばしば生じる。
• 特徴： 脱分化dedifferentiation脱分化（dedifferentiation）dedifferentiation（脱分化）、細胞のサイズ・形の多様性（多形性pleomorphism多形性（pleomorphism）pleomorphism（多形性））、核／細胞質比（N:C比）の増加、濃染hyperchromasia; strong (contrast) enhancement濃染（hyperchromasia; strong (contrast) enhancement）hyperchromasia; strong (contrast) enhancement（濃染）、配列の乱れ・極性の消失、核分裂像mitotic figures 核分裂像（mitotic figures）mitotic figures（核分裂像） の増加。
• 順序：正常 → 化生 → 異形成 → 腫瘍（適応 → 変異の蓄積 → クローン選択clonal selection theoryクローン選択（clonal selection theory）clonal selection theory（クローン選択））。

flowchart TD
    A["正常上皮"] --> B["化生<br>幹細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reprogramming'>リプログラミング</span>（可逆的）"]
    B --> C["異形成<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='precancerous lesion'>前癌病変</span>（N:C比増加・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pleomorphism'>多形性</span>）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carcinoma in situ, CIS'>上皮内癌</span><br>全層に異型、浸潤なし"]
    D --> E["浸潤癌<br>基底膜の破綻"]

異形成の病理診断 pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis） pathological diagnosis（病理診断） は病理医間の一致率 concordance rate 一致率（concordance rate） concordance rate（一致率） が低いことが知られ、とくに低異型度 low-grade 低異型度（low-grade） low-grade（低異型度） でその傾向が強い。バレット食道Barrett esophagus バレット食道（Barrett esophagus）Barrett esophagus（バレット食道） 129例・549生検を用いた検討では、患者単位での一致率 concordance rate 一致率（concordance rate） concordance rate（一致率） は非異形成・高異型度異形成high-grade dysplasia 高異型度異形成（high-grade dysplasia）high-grade dysplasia（高異型度異形成） で実質的一致（κ=0.66・0.76）だったのに対し、低異型度異形成low-grade dysplasia 低異型度異形成（low-grade dysplasia）low-grade dysplasia（低異型度異形成） はκ=0.31（fair）にとどまった³。

子宮頸部上皮内腫瘍

• 扁平・円柱上皮境界squamocolumnar junction 扁平・円柱上皮境界（squamocolumnar junction）squamocolumnar junction（扁平・円柱上皮境界） （移行帯transformation zone (prostate: transition zone)移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)）transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯））に生じる。基底（前駆）細胞に似た異型細胞 aberrant cell type 異型細胞（aberrant cell type） aberrant cell type（異型細胞） が上皮を下から進行性に置き換える：
  • CIN1 ＝ 下1/3、CIN2 ＝ 下2/3まで、CIN3 ＝ 2/3を超えて全層まで（旧来の上皮内癌carcinoma in situ, CIS上皮内癌（carcinoma in situ, CIS）carcinoma in situ, CIS（上皮内癌）を含む）。
• 基底膜の破綻 → 浸潤癌。
• ⚠️ 現行の組織診断は2段階（LSIL／HSIL）である。 米国病理医協会と米国コルポスコピー colposcopyコルポスコピー（colposcopy） colposcopy（コルポスコピー）・子宮頸部病理学会による LASTLAST（Lower Anogenital Squamous Terminology） 勧告（2012年）は、3段階の CINCIN（cervical intraepithelial neoplasia） 表記を低異型度 low-grade 低異型度（low-grade） low-grade（低異型度） 扁平上皮内病変（LSILLSIL, low-grade squamous intraepithelial lesion）と高異型度 high-grade 高異型度（high-grade） high-grade（高異型度） 扁平上皮内病変（HSILHSIL, high-grade squamous intraepithelial lesion）の2段階へ置き換え、必要なら「HSIL（CIN 2）」のように旧表記を括弧で併記するとした。CIN1 は LSIL、CIN3 は HSIL に対応する。CIN2 は病理医間の再現性が低い曖昧な区分とされ、p16 免疫染色が陽性なら HSIL、陰性なら LSIL に振り分ける⁴。したがって「CIN2 ＝ HSIL」でも「HSIL ＝ CIN3 だけ」でもない。

💡 ポイント： 化生 ＝ 幹細胞リプログラミング reprogramming リプログラミング（reprogramming） reprogramming（リプログラミング） による可逆的な細胞型の転換（バレット食道Barrett esophagusバレット食道（Barrett esophagus）Barrett esophagus（バレット食道）、喫煙者の気管支）。異形成 ＝ 前癌性Precancerous 前癌性（Precancerous）Precancerous（前癌性） の異型（N:C比増加、多形性pleomorphism多形性（pleomorphism）pleomorphism（多形性）、配列の乱れ）。高異型度high-grade高異型度（high-grade）high-grade（高異型度）・全層で浸潤がなければ ＝ 上皮内癌carcinoma in situ, CIS上皮内癌（carcinoma in situ, CIS）carcinoma in situ, CIS（上皮内癌）。

まとめ

• 化生は慢性的 chronic 慢性的（chronic） chronic（慢性的） な傷害に対する幹細胞のリプログラミング reprogramming リプログラミング（reprogramming） reprogramming（リプログラミング） による可逆的な細胞型の転換で、有害因子が除かれれば戻るが持続すると悪性転化 malignant transformation 悪性転化（malignant transformation） malignant transformation（悪性転化） しうる。
• 代表例は気管支の扁平上皮化生 squamous metaplasia 扁平上皮化生（squamous metaplasia） squamous metaplasia（扁平上皮化生） （喫煙者、扁平上皮癌のリスク）とバレット食道 Barrett esophagus バレット食道（Barrett esophagus） Barrett esophagus（バレット食道） （GERD・酸逆流、腺癌のリスク）。
• 異形成は前癌性 Precancerous 前癌性（Precancerous） Precancerous（前癌性） の無秩序な上皮増殖 epithelial ingrowth 上皮増殖（epithelial ingrowth） epithelial ingrowth（上皮増殖） で、多形性pleomorphism多形性（pleomorphism）pleomorphism（多形性）・N:C比増加・配列の乱れ・核分裂像mitotic figures 核分裂像（mitotic figures）mitotic figures（核分裂像） 増加を特徴とする。
• 進行順序は 正常→化生→異形成→上皮内癌 carcinoma in situ, CIS 上皮内癌（carcinoma in situ, CIS） carcinoma in situ, CIS（上皮内癌） →浸潤癌 で、基底膜の破綻が浸潤の分水嶺 watershed分水嶺（watershed） watershed（分水嶺）。ただし一方通行ではなく、低異型度low-grade 低異型度（low-grade）low-grade（低異型度） の異形成は自然消退も多い。
• 子宮頸部では形態上CIN1（下1/3）→CIN2（下2/3まで）→CIN3（全層まで、上皮内癌carcinoma in situ, CIS 上皮内癌（carcinoma in situ, CIS）carcinoma in situ, CIS（上皮内癌） を含む）と段階分類されるが、現行の組織診断は2段階で、CIN1＝LSIL、CIN3＝HSIL、CIN2はp16陽性ならHSIL・陰性ならLSILとする。