アルコール関連障害の病理

🧠 全体像：アルコールの臓器傷害は代謝副産物が引き起こす——エタノール代謝で生じるNADH過剰が脂肪酸酸化 fatty acid oxidation 脂肪酸酸化（fatty acid oxidation） fatty acid oxidation（脂肪酸酸化） を止めて脂肪肝 fatty liver 脂肪肝（fatty liver） fatty liver（脂肪肝） を、CYP2E1が生む活性酸素 reactive oxygen species 活性酸素（reactive oxygen species） reactive oxygen species（活性酸素） が膜を傷害し、この2つの経路がやがて同じ肝硬変への道に合流する。

エタノールの代謝

アルコールは胃・小腸で吸収され、体内水分に分布する。血中濃度：約80 mg/dL ＝ 酩酊inebriation酩酊（inebriation）inebriation（酩酊）、約200 mg/dL ＝ 傾眠。慢性アルコール依存alcohol dependenceアルコール依存（alcohol dependence）alcohol dependence（アルコール依存）者はより高濃度に耐える（代謝の亢進）。

エタノール → アセトアルデヒドacetaldehydeアセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド）へ、肝の3系で：

• アルコール／アセトアルデヒド脱水素酵素acetaldehyde dehydrogenaseアセトアルデヒド脱水素酵素（acetaldehyde dehydrogenase）acetaldehyde dehydrogenase（アセトアルデヒド脱水素酵素）（細胞質）— 主要、NAD⁺を使用。
• CYP2E1（ミクロソームmicrosomeミクロソーム（microsome）microsome（ミクロソーム）、滑面小胞体smooth endoplasmic reticulum (sER)滑面小胞体（smooth endoplasmic reticulum (sER)）smooth endoplasmic reticulum (sER)（滑面小胞体））— 高エタノール濃度で誘導、ROSを生成。
• カタラーゼ（ペルオキシソームperoxisomeペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム））。

アセトアルデヒドacetaldehydeアセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド） → 酢酸へ、ミトコンドリアのアルデヒド脱水素酵素aldehyde dehydrogenase (ALDH)アルデヒド脱水素酵素（aldehyde dehydrogenase (ALDH)）aldehyde dehydrogenase (ALDH)（アルデヒド脱水素酵素）（ALDH2）により。

💡 ALDH2の遺伝的多型 genetic polymorphism遺伝的多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝的多型）：不活性型 inactive form 不活性型（inactive form） inactive form（不活性型） のサブユニットをコードする変異アレル mutant allele変異アレル（mutant allele） mutant allele（変異アレル） ALDH2*2 は東アジア人に多く（28〜45%）、他の多くの集団ではまれである。不活性型inactive form 不活性型（inactive form）inactive form（不活性型） ALDH2をもつ人は飲酒でアセトアルデヒド acetaldehyde アセトアルデヒド（acetaldehyde） acetaldehyde（アセトアルデヒド） が蓄積して紅潮 flushing 紅潮（flushing） flushing（紅潮） 反応を起こすため、多くは大量飲酒を避ける¹。

傷害の機序

• NADH増加・NAD⁺減少 → 脂肪酸β酸化fatty acid beta-oxidation 脂肪酸β酸化（fatty acid beta-oxidation）fatty acid beta-oxidation（脂肪酸β酸化） の阻害 → 肝脂肪変性hepatic steatosis肝脂肪変性（hepatic steatosis）hepatic steatosis（肝脂肪変性）。乳酸→ピルビン酸を障害 → 乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）。
• CYP2E1 → ROS → 膜の脂質過酸化 lipid peroxidation脂質過酸化（lipid peroxidation） lipid peroxidation（脂質過酸化）。
• 腸の内毒素 → TNF放出 → 肝細胞傷害hepatocellular injury肝細胞傷害（hepatocellular injury）hepatocellular injury（肝細胞傷害）。

flowchart TD
    A["エタノール代謝<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alcohol dehydrogenase (ADH)'>アルコール脱水素酵素</span>・CYP2E1）"] --> B["NADH増加・NAD+減少"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fatty acid beta-oxidation'>脂肪酸β酸化</span>の阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic steatosis'>肝脂肪変性</span>"]
    A --> E["CYP2E1によるROS生成"]
    E --> F["膜の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid peroxidation'>脂質過酸化</span>"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alcoholic hepatitis'>アルコール性肝炎</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Mallory-Denk bodies'>Mallory-Denk小体</span>）"]
    F --> G
    G --> H["肝硬変"]

急性アルコール症

• 中枢神経 — 抑制性。延髄の呼吸中枢 respiratory center呼吸中枢（respiratory center） respiratory center（呼吸中枢） → 呼吸停止respiratory arrest呼吸停止（respiratory arrest）respiratory arrest（呼吸停止）。
• 肝 — 可逆的な肝脂肪変性hepatic steatosis肝脂肪変性（hepatic steatosis）hepatic steatosis（肝脂肪変性）（脂肪滴）。
• 胃 — 急性胃炎acute gastritis急性胃炎（acute gastritis）acute gastritis（急性胃炎）、びらん。

慢性アルコール症

肝（主要な慢性標的）— 進行：

💡 脂肪肝fatty liver 脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝） →アルコール性肝炎 alcoholic hepatitis アルコール性肝炎（alcoholic hepatitis） alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎） →肝硬変という順序は典型的な経過であり、全員が必ずこの順に進むわけではない。 1日40 gを超えて飲酒する人の大半は脂肪肝 fatty liver 脂肪肝（fatty liver） fatty liver（脂肪肝） を来すが、脂肪性肝炎steatohepatitis脂肪性肝炎（steatohepatitis）steatohepatitis（脂肪性肝炎）・線維化を経て肝硬変まで進行するのはそのうちの一部にとどまり、この個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） は遺伝的・エピジェネティックepigenetic エピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック） な因子と非遺伝的因子で説明される。断酒sobriety (alcohol abstinence) 断酒（sobriety (alcohol abstinence)）sobriety (alcohol abstinence)（断酒） はどの病期でも最も有効な治療である²。Mallory-Denk小体Mallory-Denk bodies Mallory-Denk小体（Mallory-Denk bodies）Mallory-Denk bodies（Mallory-Denk小体） （ケラチンkeratin ケラチン（keratin）keratin（ケラチン） 中間径フィラメント intermediate filaments 中間径フィラメント（intermediate filaments） intermediate filaments（中間径フィラメント） を主体とする封入体 inclusion body封入体（inclusion body） inclusion body（封入体））はアルコール性肝炎 alcoholic hepatitis アルコール性肝炎（alcoholic hepatitis） alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎） に特徴的だが、非アルコール性脂肪性肝炎 steatohepatitis 脂肪性肝炎（steatohepatitis） steatohepatitis（脂肪性肝炎） や慢性胆汁うっ滞など他の肝障害でもみられ、アルコールに特異的な所見ではない³。なお非アルコール性脂肪性肝炎 steatohepatitis 脂肪性肝炎（steatohepatitis） steatohepatitis（脂肪性肝炎） は、2023年の多学会合意で代謝機能障害関連脂肪性肝炎 steatohepatitis 脂肪性肝炎（steatohepatitis） steatohepatitis（脂肪性肝炎） （MASH）へ改称された⁴。

• 消化管 — 胃炎、胃潰瘍gastric ulcer胃潰瘍（gastric ulcer）gastric ulcer（胃潰瘍）、食道静脈瘤esophageal varices食道静脈瘤（esophageal varices）esophageal varices（食道静脈瘤）からの大量出血。
• 膵 — 急性・慢性膵炎chronic pancreatitis, CP慢性膵炎（chronic pancreatitis, CP）chronic pancreatitis, CP（慢性膵炎）。
• 心血管 — 拡張型（うっ血性）心筋症、高血圧、冠動脈疾患リスクの増加。
• 神経 — チアミン欠乏thiamine deficiencyチアミン欠乏（thiamine deficiency）thiamine deficiency（チアミン欠乏） → 末梢神経障害、Wernicke脳症Wernicke encephalopathyWernicke脳症（Wernicke encephalopathy）Wernicke encephalopathy（Wernicke脳症）（錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）、眼球運動麻痺ophthalmoparesis眼球運動麻痺（ophthalmoparesis）ophthalmoparesis（眼球運動麻痺）、運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調））とKorsakoff症候群（不可逆的な記憶喪失）、小脳変性cerebellar degeneration小脳変性（cerebellar degeneration）cerebellar degeneration（小脳変性）。
• 発癌 — IARCは、飲酒が口腔・咽頭・喉頭・食道・大腸・肝（肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌））・女性乳房の癌を起こすと判定し、膵癌pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌） とも関連を認めている。代謝産物metabolite 代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物） のアセトアルデヒド acetaldehyde アセトアルデヒド（acetaldehyde） acetaldehyde（アセトアルデヒド） も、飲酒に伴うものは食道癌 esophageal cancer 食道癌（esophageal cancer） esophageal cancer（食道癌） と上部気道消化管の癌の原因と判定された¹。
• 妊娠 — 胎児性アルコール症候群fetal alcohol syndrome, FAS胎児性アルコール症候群（fetal alcohol syndrome, FAS）fetal alcohol syndrome, FAS（胎児性アルコール症候群）（FAS）：成長遅延 growth retardation成長遅延（growth retardation） growth retardation（成長遅延）、精神障害、顔貌異常facial dysmorphism 顔貌異常（facial dysmorphism）facial dysmorphism（顔貌異常） （小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）、短い眼瞼裂 palpebral fissure眼瞼裂（palpebral fissure） palpebral fissure（眼瞼裂）、薄い上唇、上顎低形成maxillary hypoplasia上顎低形成（maxillary hypoplasia）maxillary hypoplasia（上顎低形成））。FASは、典型的な顔貌 leontiasis ossea 顔貌（leontiasis ossea） leontiasis ossea（顔貌） 所見をすべて満たさない例を含む胎児性アルコールスペクトラム障害（FASD）という連続体の一部である。2016年に改訂された Hoyme らの基準では、FASの診断に次の4項目すべてを要する（出生前アルコール曝露prenatal alcohol exposure 出生前アルコール曝露（prenatal alcohol exposure）prenatal alcohol exposure（出生前アルコール曝露） の記録の有無は問わない）——A 特徴的な顔貌 leontiasis ossea 顔貌（leontiasis ossea） leontiasis ossea（顔貌） （短い眼瞼裂 palpebral fissure眼瞼裂（palpebral fissure） palpebral fissure（眼瞼裂）・上口唇upper lip 上口唇（upper lip）upper lip（上口唇） 赤唇縁 vermilion border 赤唇縁（vermilion border） vermilion border（赤唇縁） の菲薄化・人中philtrum 人中（philtrum）philtrum（人中） の平坦化のうち2つ以上）、B 出生前または出生後の成長障害 growth failure成長障害（growth failure） growth failure（成長障害）、C 脳の発育不全・形態異常・神経生理異常（頭囲head circumference 頭囲（head circumference）head circumference（頭囲） 10パーセンタイル percentile パーセンタイル（percentile） percentile（パーセンタイル） 以下、脳の構造異常 structural aberration構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常）、反復する無熱性けいれん febrile seizure 熱性けいれん（febrile seizure） febrile seizure（熱性けいれん） のいずれか）、D 神経行動障害 behavioral disturbance行動障害（behavioral disturbance） behavioral disturbance（行動障害）。FASDの診断体系は一つではなく、同論文もカナダのガイドラインが別の区分（特徴的顔貌characteristic facies 特徴的顔貌（characteristic facies）characteristic facies（特徴的顔貌） 所見を伴うFASDと伴わないFASDの2つ）へ改訂されたことに触れている⁵。

⚠️ 「安全な飲酒量は存在しない」という主張は、個々の疾患ごとの量反応関係が一律にゼロから単調 monotone 単調（monotone） monotone（単調） に悪化するという意味ではない、集団レベルの結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） である。 195の国と地域を対象とした2016年版Global Burden of Disease研究は、23の健康アウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） を統合したメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） から、健康損失を最小化する飲酒量を週0杯（95%不確実性区間0.0-0.8）と算出した⁶。ただし同じGBDの2020年版の解析は、疾病負荷の構成が地域・年齢で異なることを反映させた結果、15〜39歳では健康リスクを最小にする飲酒量が地域により1日0〜0.603標準飲酒単位 standard drink unit 標準飲酒単位（standard drink unit） standard drink unit（標準飲酒単位） と低い一方、40歳以上ではすべての地域で用量反応曲線 dose-response curve 用量反応曲線（dose-response curve） dose-response curve（用量反応曲線） がJ字型になり、最小リスク量は地域により1日0.114〜1.87標準飲酒単位 standard drink unit 標準飲酒単位（standard drink unit） standard drink unit（標準飲酒単位） と推定した。著者らは、飲酒の推奨を年齢と地域で変えるべきだと結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している⁷。一方、少量飲酒に保護効果があるとする観察研究の多くは、既往疾患のために飲酒をやめた「元飲酒者」を非飲酒群に含めてしまう交絡 confounding 交絡（confounding） confounding（交絡） （abstainer bias）の影響を受けており、396万人超・死亡367,103件を統合したメタ回帰分析では、この交絡 confounding 交絡（confounding） confounding（交絡） を補正する研究ほど少量飲酒による全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） リスク低下が消失することが示されている⁸。

💡 ポイント： エタノール → アセトアルデヒドacetaldehyde アセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド） （ADH/CYP2E1/カタラーゼ）→ 酢酸。NADH増加 → 脂肪肝fatty liver 脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝） ＋乳酸アシドーシス lactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス）、CYP2E1 → ROS。肝：脂肪変性 → アルコール性肝炎alcoholic hepatitis アルコール性肝炎（alcoholic hepatitis）alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎） （Mallory-Denk小体Mallory-Denk bodiesMallory-Denk小体（Mallory-Denk bodies）Mallory-Denk bodies（Mallory-Denk小体））→ 肝硬変。ほかに膵炎、拡張型心筋症dilated cardiomyopathy, DCM拡張型心筋症（dilated cardiomyopathy, DCM）dilated cardiomyopathy, DCM（拡張型心筋症）、Wernicke-Korsakoff（チアミンthiamineチアミン（thiamine）thiamine（チアミン））、胎児性アルコール症候群fetal alcohol syndrome, FAS胎児性アルコール症候群（fetal alcohol syndrome, FAS）fetal alcohol syndrome, FAS（胎児性アルコール症候群）。

まとめ

• エタノールはアルコール脱水素酵素 alcohol dehydrogenase (ADH)アルコール脱水素酵素（alcohol dehydrogenase (ADH)） alcohol dehydrogenase (ADH)（アルコール脱水素酵素）・CYP2E1・カタラーゼによりアセトアルデヒド acetaldehyde アセトアルデヒド（acetaldehyde） acetaldehyde（アセトアルデヒド） へ、さらに酢酸へ代謝される。
• NADH増加は脂肪酸β酸化 fatty acid beta-oxidation 脂肪酸β酸化（fatty acid beta-oxidation） fatty acid beta-oxidation（脂肪酸β酸化） を阻害して肝脂肪変性 hepatic steatosis 肝脂肪変性（hepatic steatosis） hepatic steatosis（肝脂肪変性） を、CYP2E1由来のROSは膜の脂質過酸化 lipid peroxidation 脂質過酸化（lipid peroxidation） lipid peroxidation（脂質過酸化） を引き起こす。
• 慢性アルコール症chronic alcoholism 慢性アルコール症（chronic alcoholism）chronic alcoholism（慢性アルコール症） の肝病変は脂肪肝 fatty liver 脂肪肝（fatty liver） fatty liver（脂肪肝） →アルコール性肝炎 alcoholic hepatitis アルコール性肝炎（alcoholic hepatitis） alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎） （Mallory-Denk小体Mallory-Denk bodiesMallory-Denk小体（Mallory-Denk bodies）Mallory-Denk bodies（Mallory-Denk小体））→肝硬変が典型的な経過だが、1日40 gを超えて飲む人の大半が脂肪肝 fatty liver 脂肪肝（fatty liver） fatty liver（脂肪肝） になる一方、進行した病期へ至るのは一部にとどまる。
• 神経系ではチアミン欠乏 thiamine deficiency チアミン欠乏（thiamine deficiency） thiamine deficiency（チアミン欠乏） によりWernicke脳症 Wernicke encephalopathy Wernicke脳症（Wernicke encephalopathy） Wernicke encephalopathy（Wernicke脳症） （急性・可逆的）とKorsakoff症候群（不可逆的な記憶喪失）が起こる。
• 妊娠中の曝露は胎児性アルコール症候群 fetal alcohol syndrome, FAS 胎児性アルコール症候群（fetal alcohol syndrome, FAS） fetal alcohol syndrome, FAS（胎児性アルコール症候群） （成長遅延growth retardation成長遅延（growth retardation）growth retardation（成長遅延）、顔貌異常facial dysmorphism顔貌異常（facial dysmorphism）facial dysmorphism（顔貌異常）、精神障害）を引き起こす。
• 不活性型inactive form 不活性型（inactive form）inactive form（不活性型） の ALDH2*2 は東アジア人に多く（28〜45%）、その保有者は飲酒でアセトアルデヒド acetaldehyde アセトアルデヒド（acetaldehyde） acetaldehyde（アセトアルデヒド） が蓄積して紅潮 flushing 紅潮（flushing） flushing（紅潮） 反応を起こしやすい。