肥満の病態機序と合併症

🧠 全体像：肥満の合併症はすべて「内臓脂肪visceral fat 内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪） という内分泌臓器の暴走」から説明できる——摂取が消費を上回って内臓脂肪 visceral fat 内臓脂肪（visceral fat） visceral fat（内臓脂肪） が蓄積すると、TNF-αTNF-α（tumor necrosis factor-alpha）/IL-6の増加とアディポネクチン adiponectin アディポネクチン（adiponectin） adiponectin（アディポネクチン） の低下が慢性炎症とインスリン抵抗性を招き、そこからメタボリック症候群 metabolic syndromeメタボリック症候群（metabolic syndrome） metabolic syndrome（メタボリック症候群）・2型糖尿病・代謝機能障害関連脂肪性肝疾患metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD 代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD（代謝機能障害関連脂肪性肝疾患） （MASLDMASLD, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）が枝分かれする。

定義

肥満 ＝ 健康に悪影響を及ぼすほどの脂肪組織蓄積による体重増加。BMIBMI（body mass index） ＝ 体重(kg) / 身長(m²) で測定。WHOWHO（World Health Organization）の定義では成人のBMI 30以上を肥満、25以上を過体重 Overweight 過体重（Overweight） Overweight（過体重） とする¹（過体重Overweight 過体重（Overweight）Overweight（過体重） 25〜29.9、肥満30〜34.9、高度35〜39.9、病的≥40）。

⚠️ BMIは体組成 body composition体組成（body composition） body composition（体組成）・脂肪分布fat distribution 脂肪分布（fat distribution）fat distribution（脂肪分布） を区別せず、同じBMIでも民族によって代謝リスクが異なる。 筋肉量muscle mass 筋肉量（muscle mass）muscle mass（筋肉量） が多い人・少ない人では同じBMIでも体脂肪量が異なり、東アジア系集団では欧米人と同じBMIでも体脂肪率 body fat percentage 体脂肪率（body fat percentage） body fat percentage（体脂肪率） が高く代謝リスクが高くなりやすい。WHO西太平洋地域事務局・IASO・IOTFによるアジア太平洋基準は、過体重Overweight 過体重（Overweight）Overweight（過体重） をBMI 23以上、肥満をBMI 25以上とし、上記の欧米基準（過体重Overweight 過体重（Overweight）Overweight（過体重） 25以上・肥満30以上）より低いカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） を提案している²。

⭐ 2025年、肥満の診断の枠組みの見直しが提言された。 Lancet Diabetes & Endocrinologyの国際委員会は、BMI単独での診断をやめ、体脂肪量の直接測定またはBMIに加えた身体計測 anthropometry 身体計測（anthropometry） anthropometry（身体計測） 指標（ウエスト周囲径waist circumference ウエスト周囲径（waist circumference）waist circumference（ウエスト周囲径） など）で過剰脂肪を確認したうえで、臓器・組織の機能障害や日常生活動作 activities of daily living, ADL 日常生活動作（activities of daily living, ADL） activities of daily living, ADL（日常生活動作） の著しい制限を伴う「臨床的肥満clinical obesity臨床的肥満（clinical obesity）clinical obesity（臨床的肥満）」（慢性疾患状態として速やかな治療の対象）と、機能は保たれているがリスクが高い「前臨床的肥満preclinical obesity前臨床的肥満（preclinical obesity）preclinical obesity（前臨床的肥満）」（健康カウンセリング counseling カウンセリング（counseling） counseling（カウンセリング） と経過観察の対象）を区別する新しい診断枠組みを提唱した。ただしBMIが非常に高い人（40超）では、過剰脂肪を実際的に推定してよく追加の確認は要らないとしている。委員会は、BMIは集団レベルの健康リスクの代替指標として疫学研究やスクリーニングに用いるものであり、個人の健康の指標として単独で使うべきではないと勧告している³。⚠️ これは委員会の提言（76団体が承認）であり、WHOの成人の定義（BMI 25以上を過体重 Overweight過体重（Overweight） Overweight（過体重）、30以上を肥満）は現行のファクトシートでもそのまま使われている¹。

病因

• 遺伝性 — 性別、症候群（Prader-Willi症候群Prader-Willi syndromePrader-Willi症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（Prader-Willi症候群）、Bardet-Biedl症候群Bardet-Biedl syndromeBardet-Biedl症候群（Bardet-Biedl syndrome）Bardet-Biedl syndrome（Bardet-Biedl症候群）（かつてLaurence-Moon症候群と一括りにLaurence-Moon-Biedl症候群と呼ばれた）、Klinefelter症候群Klinefelter syndromeKlinefelter症候群（Klinefelter syndrome）Klinefelter syndrome（Klinefelter症候群））、レプチンleptinレプチン（leptin）leptin（レプチン）・レプチン受容体leptin receptorレプチン受容体（leptin receptor）leptin receptor（レプチン受容体）遺伝子変異。
• 環境性environmental環境性（environmental）environmental（環境性） — 過剰摂取、運動不足、社会文化・経済的要因。
• 代謝性 — 甲状腺機能低下症、Cushing症候群。

脂肪分布

• 中心性・内臓型（「リンゴ型」） — 体幹・腹部の脂肪、代謝的に危険。
• 末梢性・皮下型（「洋ナシ型」） — 腰より下、低リスク。

病態機序 — エネルギーバランスと脂肪の内分泌シグナル

摂取 > 消費 → 脂肪細胞adipocyte 脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞） の肥大・過形成。脂肪量シグナルに応答する視床下部の同化 anabolic同化（anabolic） anabolic（同化）・異化catabolism 異化（catabolism）catabolism（異化） 回路により調節される：

内臓脂肪visceral fat内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪） ＝ 内分泌臓器： TNF-α/IL-6増加、アディポネクチンadiponectin アディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン） 低下 → 慢性の低グレード炎症＋インスリン抵抗性。

flowchart TD
    A["摂取 > 消費"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adipocyte'>脂肪細胞</span>の肥大・過形成<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='visceral fat'>内臓脂肪</span>の蓄積）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>・IL-6増加<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='adiponectin'>アディポネクチン</span>低下"]
    C --> D["慢性の低グレード炎症"]
    D --> E["インスリン抵抗性"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metabolic syndrome'>メタボリック症候群</span>・2型糖尿病・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease'>MASLD</span>"]

合併症

• メタボリック症候群metabolic syndromeメタボリック症候群（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリック症候群） — 中心性肥満central obesity 中心性肥満（central obesity）central obesity（中心性肥満） ＋脂質異常（TG↑、HDLHDL（high-density lipoprotein）↓）＋高血圧＋高血糖 → 動脈硬化の増加。
• 2型糖尿病（インスリン抵抗性・高インスリン血症hyperinsulinemia高インスリン血症（hyperinsulinemia）hyperinsulinemia（高インスリン血症））、MASLD/MASH（2023年の多学会合意でNAFLDNAFLD（nonalcoholic fatty liver disease）/NASHから改称。MASLDは肝脂肪化 hepatic steatosis 肝脂肪化（hepatic steatosis） hepatic steatosis（肝脂肪化） に5つの心代謝リスク因子のうち1つ以上を伴うものと定義される⁴）→ 肝硬変、冠動脈疾患・脳卒中、閉塞性睡眠時無呼吸obstructive sleep apnea, OSA閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea, OSA）obstructive sleep apnea, OSA（閉塞性睡眠時無呼吸）・肥満低換気（Pickwick症候群）、変形性関節症osteoarthritis, OA変形性関節症（osteoarthritis, OA）osteoarthritis, OA（変形性関節症）、胆石症cholelithiasis胆石症（cholelithiasis）cholelithiasis（胆石症）。CRPCRP（C-reactive protein）/TNFTNF（tumour necrosis factor）増加。
• 癌（機序：インスリン・IGF-1の増加、ステロイドホルモンsteroid hormone ステロイドホルモン（steroid hormone）steroid hormone（ステロイドホルモン） 効果、アディポネクチンadiponectin アディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン） 低下、炎症性状態）：
  • 男性 — 食道、甲状腺、結腸、腎（癌死の約14%）。
  • 女性 — 食道、子宮内膜、胆嚢、腎、閉経後乳癌postmenopausal breast cancer閉経後乳癌（postmenopausal breast cancer）postmenopausal breast cancer（閉経後乳癌）（癌死の約20%）。

💡 IARC作業部会は、過剰な体脂肪の回避によりリスクが低下するという十分な証拠がある癌腫 carcinoma 癌腫（carcinoma） carcinoma（癌腫） として、食道腺癌esophageal adenocarcinoma食道腺癌（esophageal adenocarcinoma）esophageal adenocarcinoma（食道腺癌）・噴門部cardia 噴門部（cardia）cardia（噴門部） 胃癌・大腸癌・肝癌liver cancer肝癌（liver cancer）liver cancer（肝癌）・胆嚢癌gallbladder cancer胆嚢癌（gallbladder cancer）gallbladder cancer（胆嚢癌）・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・閉経後乳癌postmenopausal breast cancer閉経後乳癌（postmenopausal breast cancer）postmenopausal breast cancer（閉経後乳癌）・子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）・卵巣癌・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）・髄膜腫Meningioma髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫）・甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）・多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） の13種を挙げている⁵。上記の部位別リストと重なるが完全には一致しない。

💡 GLP-1GLP-1（glucagon-like peptide-1）受容体作動薬の登場で、肥満治療の位置づけそのものが変わりつつある。 45歳以上・心血管疾患の既往があり糖尿病の既往のないBMI 27以上の成人17,604例を対象とした無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） （SELECT試験）で、週1回皮下セマグルチド semaglutide セマグルチド（semaglutide） semaglutide（セマグルチド） 2.4 mgはプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） と比べ主要心血管イベント major adverse cardiovascular events (MACE) 主要心血管イベント（major adverse cardiovascular events (MACE)） major adverse cardiovascular events (MACE)（主要心血管イベント） （心血管死・非致死性心筋梗塞non-fatal myocardial infarction非致死性心筋梗塞（non-fatal myocardial infarction）non-fatal myocardial infarction（非致死性心筋梗塞）・非致死性脳卒中non-fatal stroke 非致死性脳卒中（non-fatal stroke）non-fatal stroke（非致死性脳卒中） の複合）をハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 0.80（95%CI 0.72-0.90）で減少させた（平均追跡39.8か月）⁶。糖尿病のない過体重 Overweight過体重（Overweight） Overweight（過体重）・肥満（BMI 30以上、または合併症を伴うBMI 27以上）の成人1,961例を対象とした別の無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） （STEP 1試験）では、生活介入に上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） した同用量のセマグルチド semaglutide セマグルチド（semaglutide） semaglutide（セマグルチド） が68週後に平均14.9%の体重減少をもたらした（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） は2.4%）⁷。肥満の薬物治療が、体重だけでなく心血管イベントという臨床転帰の改善まで示した例である（ただしSELECT試験の対象は、心血管疾患の既往がある45歳以上の人に限られる）。

💡 ポイント： 肥満 ＝ BMI 30以上（WHO）、中心性・内臓型（「リンゴ型」）が危険。レプチンleptinレプチン（leptin）leptin（レプチン） ＝「食べるのをやめる」（肥満では抵抗性）、アディポネクチンadiponectinアディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン）は肥満で低下、グレリンghrelin グレリン（ghrelin）ghrelin（グレリン） ↑・PYY↓が食欲。内臓脂肪visceral fat内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪） → TNF/IL-6 → インスリン抵抗性 → メタボリック症候群metabolic syndromeメタボリック症候群（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリック症候群）、2型糖尿病、MASLD、OSA。癌はインスリン/IGF-1を介す（子宮内膜、結腸、乳房）。

まとめ

• 肥満はWHOの定義ではBMI 30以上（アジア太平洋基準では25以上）で、中心性・内臓型（「リンゴ型」）が代謝的に危険。2025年の国際委員会はBMI単独での診断をやめ、過剰脂肪の確認と臓器機能障害 organ dysfunction 臓器機能障害（organ dysfunction） organ dysfunction（臓器機能障害） の有無で「臨床的肥満clinical obesity臨床的肥満（clinical obesity）clinical obesity（臨床的肥満）」と「前臨床的肥満preclinical obesity前臨床的肥満（preclinical obesity）preclinical obesity（前臨床的肥満）」を分ける枠組みを提唱した。
• レプチンleptin レプチン（leptin）leptin（レプチン） は「食べるのをやめる」シグナルだが肥満ではレプチン抵抗性 leptin resistance レプチン抵抗性（leptin resistance） leptin resistance（レプチン抵抗性） が生じ、アディポネクチンadiponectin アディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン） は肥満で低下する。
• 内臓脂肪visceral fat 内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪） は内分泌臓器としてTNF-α/IL-6を増やしアディポネクチン adiponectin アディポネクチン（adiponectin） adiponectin（アディポネクチン） を減らし、慢性炎症とインスリン抵抗性を招く。
• インスリン抵抗性はメタボリック症候群 metabolic syndromeメタボリック症候群（metabolic syndrome） metabolic syndrome（メタボリック症候群）、2型糖尿病、MASLD/MASH（旧NAFLD/NASH）、動脈硬化性疾患atherosclerotic disease 動脈硬化性疾患（atherosclerotic disease）atherosclerotic disease（動脈硬化性疾患） へとつながる。
• 癌との関連はインスリン・IGF-1の増加、ステロイドホルモンsteroid hormone ステロイドホルモン（steroid hormone）steroid hormone（ステロイドホルモン） 効果、慢性炎症を機序とし、女性では子宮内膜癌 endometrial cancer子宮内膜癌（endometrial cancer） endometrial cancer（子宮内膜癌）・閉経後乳癌postmenopausal breast cancer閉経後乳癌（postmenopausal breast cancer）postmenopausal breast cancer（閉経後乳癌）、男性では結腸・腎癌renal cell carcinoma 腎癌（renal cell carcinoma）renal cell carcinoma（腎癌） のリスクが上がる。