水疱性皮膚疾患（天疱瘡・水疱性類天疱瘡・疱疹状皮膚炎）

🧠 全体像：3つの水疱性疾患は「自己抗体が何を壊すか」で水疱のできる層が決まる——デスモソーム desmosome デスモソーム（desmosome） desmosome（デスモソーム） を壊す天疱瘡pemphigus天疱瘡（pemphigus）pemphigus（天疱瘡）は表皮内（浅く破れやすい弛緩性水疱 flaccid bulla弛緩性水疱（flaccid bulla） flaccid bulla（弛緩性水疱））、ヘミデスモソームhemidesmosomes ヘミデスモソーム（hemidesmosomes）hemidesmosomes（ヘミデスモソーム） を壊す水疱性類天疱瘡bullous pemphigoid水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid）bullous pemphigoid（水疱性類天疱瘡）は表皮下（深く破れにくい緊満性水疱 tense bulla緊満性水疱（tense bulla） tense bulla（緊満性水疱））、真皮乳頭dermal papilla 真皮乳頭（dermal papilla）dermal papilla（真皮乳頭） にIgAが沈着する疱疹状皮膚炎dermatitis herpetiformis疱疹状皮膚炎（dermatitis herpetiformis）dermatitis herpetiformis（疱疹状皮膚炎）も表皮下だがセリアック病が背景にある¹²。

用語

• 水疱 ＝ 小水疱・大水疱Bulla 大水疱（Bulla）Bulla（大水疱） の総称。
• 小水疱：5 mm以下の液体で満たされた隆起。
• 大水疱Bulla大水疱（Bulla）Bulla（大水疱）：5 mm超の液体で満たされた隆起（大きな小水疱）。

天疱瘡（水疱性パターン）

定義

• 自己免疫疾患：表皮＋粘膜上皮 mucosal epithelium粘膜上皮（mucosal epithelium） mucosal epithelium（粘膜上皮）の細胞間の結合の喪失。
• デスモソームdesmosome デスモソーム（desmosome）desmosome（デスモソーム） の自己免疫的破壊による。
• 中高年、通常は女性。

3つの主要亜型

• 尋常性天疱瘡pemphigus vulgaris尋常性天疱瘡（pemphigus vulgaris）pemphigus vulgaris（尋常性天疱瘡）（最多）。
• 落葉状天疱瘡pemphigus foliaceus落葉状天疱瘡（pemphigus foliaceus）pemphigus foliaceus（落葉状天疱瘡）。
• 傍腫瘍性天疱瘡 pemphigus天疱瘡（pemphigus） pemphigus（天疱瘡）（内臓悪性腫瘍visceral malignancy 内臓悪性腫瘍（visceral malignancy）visceral malignancy（内臓悪性腫瘍） と関連）。

発生機序

• II型過敏反応type II hypersensitivity reactionII型過敏反応（type II hypersensitivity reaction）type II hypersensitivity reaction（II型過敏反応）（尋常性＋落葉状）。
• デスモグレイン1desmoglein 1 デスモグレイン1（desmoglein 1）desmoglein 1（デスモグレイン1） ＋3（デスモソームタンパクDesmosomal proteinデスモソームタンパク（Desmosomal protein）Desmosomal protein（デスモソームタンパク））に対するIgG自己抗体IgG autoantibodyIgG自己抗体（IgG autoantibody）IgG autoantibody（IgG自己抗体）。
• 抗体がデスモグレイン Desmoglein デスモグレイン（Desmoglein） Desmoglein（デスモグレイン） を攻撃 → 接着の喪失 → 皮膚・粘膜が「ジッパーが開く」 → 液体が集まる → 水疱。

尋常性天疱瘡

• 最も多い亜型。
• 粘膜＋皮膚（頭皮、顔、腋窩、鼠径）を侵す。
• 基底細胞上suprabasal 基底細胞上（suprabasal）suprabasal（基底細胞上） 水疱 → 表在性で有痛性の弛緩性水疱 flaccid bulla弛緩性水疱（flaccid bulla） flaccid bulla（弛緩性水疱）が容易に破裂 → 痂皮に覆われたびらん。
• Nikolsky徴候Nikolsky signNikolsky徴候（Nikolsky sign）Nikolsky sign（Nikolsky徴候）陽性（側方圧 → 皮膚が滑り落ちる）。
• デスモグレイン3desmoglein 3 デスモグレイン3（desmoglein 3）desmoglein 3（デスモグレイン3） （±1）。

落葉状天疱瘡

• より稀、良性型、皮膚のみ（粘膜なし）。
• 水疱は非常に表在性（顆粒層granular layer顆粒層（granular layer）granular layer（顆粒層））→ びらん・痂皮のみ見える。
• デスモグレイン1desmoglein 1デスモグレイン1（desmoglein 1）desmoglein 1（デスモグレイン1）。

直接蛍光抗体法

• ケラチノサイトkeratinocyte ケラチノサイト（keratinocyte）keratinocyte（ケラチノサイト） 間の「網目fishnet網目（fishnet）fishnet（網目）」・鶏金網状のIgG沈着¹。

💡 デスモグレインDesmoglein デスモグレイン（Desmoglein）Desmoglein（デスモグレイン） 代償説：粘膜優位型 mucosa-predominant type 粘膜優位型（mucosa-predominant type） mucosa-predominant type（粘膜優位型） の尋常性天疱瘡 pemphigus vulgaris 尋常性天疱瘡（pemphigus vulgaris） pemphigus vulgaris（尋常性天疱瘡） は抗デスモグレイン3 desmoglein 3 デスモグレイン3（desmoglein 3） desmoglein 3（デスモグレイン3） 抗体のみで、皮膚では抗デスモグレイン1 desmoglein 1 デスモグレイン1（desmoglein 1） desmoglein 1（デスモグレイン1） がデスモグレイン3 desmoglein 3 デスモグレイン3（desmoglein 3） desmoglein 3（デスモグレイン3） の脱落を代償するため皮膚に水疱を来さず口腔粘膜のびらんにとどまる。皮膚粘膜型 mucosal 粘膜型（mucosal） mucosal（粘膜型） は抗デスモグレイン3 desmoglein 3 デスモグレイン3（desmoglein 3） desmoglein 3（デスモグレイン3） ＋抗デスモグレイン1 desmoglein 1 デスモグレイン1（desmoglein 1） desmoglein 1（デスモグレイン1） の両方をもち皮膚・粘膜の両方が侵される。落葉状天疱瘡pemphigus foliaceus 落葉状天疱瘡（pemphigus foliaceus）pemphigus foliaceus（落葉状天疱瘡） は抗デスモグレイン1 desmoglein 1 デスモグレイン1（desmoglein 1） desmoglein 1（デスモグレイン1） 抗体のみで、口腔粘膜のデスモグレイン1 desmoglein 1 デスモグレイン1（desmoglein 1） desmoglein 1（デスモグレイン1） 発現が乏しいため粘膜病変を来さない¹。

治療

• 中等症・重症の天疱瘡 pemphigus 天疱瘡（pemphigus） pemphigus（天疱瘡） （尋常性・落葉状）では、欧州皮膚科 dermatologic 皮膚科（dermatologic） dermatologic（皮膚科） 学会（EADV）の2020年指針がリツキシマブ（1 gを2週間隔で2回）＋全身性ステロイド（プレドニゾンprednisone プレドニゾン（prednisone）prednisone（プレドニゾン） 1 mg/kg/日）を第一選択とし、ステロイドは6か月で中止できるよう漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する³。
• 💡 抗CD20抗体anti-CD20 antibody 抗CD20抗体（anti-CD20 antibody）anti-CD20 antibody（抗CD20抗体） で自己抗体を産生するB細胞系列を除くため、ステロイドの総量を減らせる。

水疱性類天疱瘡（水疱性パターン）

定義

• 高齢者に多い（欧州の診断時平均年齢は約80歳）⁴。男性に多いとする記述もあるが、欧州の指針は性差ではなく高齢と、認知症・神経疾患neurological disorder 神経疾患（neurological disorder）neurological disorder（神経疾患） との関連を強調している。
• 自己免疫：IgG＋補体が基底膜に線状沈着 linear deposit線状沈着（linear deposit） linear deposit（線状沈着）。
• ヘミデスモソームhemidesmosomes ヘミデスモソーム（hemidesmosomes）hemidesmosomes（ヘミデスモソーム） の自己免疫的破壊による（基底細胞basal cells 基底細胞（basal cells）basal cells（基底細胞） –基底膜の接着）。
• 抗原：BP180（XVII型コラーゲンtype XVII collagenXVII型コラーゲン（type XVII collagen）type XVII collagen（XVII型コラーゲン））＋BP230²。
• 動員された好中球＋好酸球による組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）。

形態

• 表皮下水疱subepidermal blister表皮下水疱（subepidermal blister）subepidermal blister（表皮下水疱） → 「屋根」＝ 無傷の表皮 → 天疱瘡pemphigus 天疱瘡（pemphigus）pemphigus（天疱瘡） の水疱より破裂しにくい（緊満性tense (bullae)緊満性（tense (bullae)）tense (bullae)（緊満性））。

臨床像

• 正常・紅斑性皮膚上の透明な液体で満たされた緊満性水疱tense bulla緊満性水疱（tense bulla）tense bulla（緊満性水疱）。
• 感染で合併しなければ → 瘢痕なく治癒。
• 部位：大腿内側inner thigh大腿内側（inner thigh）inner thigh（大腿内側）、前腕屈側 flexor surface屈側（flexor surface） flexor surface（屈側）、腋窩、鼠径、下腹部。
• Nikolsky徴候Nikolsky sign Nikolsky徴候（Nikolsky sign）Nikolsky sign（Nikolsky徴候） 陰性。
• 口腔粘膜病変oral mucosal lesions 口腔粘膜病変（oral mucosal lesions）oral mucosal lesions（口腔粘膜病変） はまれ⁴。
• DPP-4DPP-4（dipeptidyl peptidase-4）阻害薬（とくにビルダグリプチン vildagliptinビルダグリプチン（vildagliptin） vildagliptin（ビルダグリプチン）・リナグリプチンlinagliptinリナグリプチン（linagliptin）linagliptin（リナグリプチン））や免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)） immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） が発症に関与しうるため、薬歴medication history 薬歴（medication history）medication history（薬歴） を確認する⁴。

DIF

• 基底膜の線状IgG＋C3²。

治療

• 強力な外用ステロイド topical corticosteroid 外用ステロイド（topical corticosteroid） topical corticosteroid（外用ステロイド） が主軸。限局型limited (localized) form 限局型（limited (localized) form）limited (localized) form（限局型） ではクロベタゾール clobetasol クロベタゾール（clobetasol） clobetasol（クロベタゾール） プロピオン酸エステル10 g/日を病変部に、重症型では30〜40 g/日の全身外用（顔面・肛門性器部anogenital region 肛門性器部（anogenital region）anogenital region（肛門性器部） を除く）または経口プレドニゾン prednisone プレドニゾン（prednisone） prednisone（プレドニゾン） 0.5 mg/kg/日のいずれかを第一選択とする⁴。
• ⚠️ プレドニゾンprednisone プレドニゾン（prednisone）prednisone（プレドニゾン） 1 mg/kg/日のような高用量は、全身外用クロベタゾール clobetasol クロベタゾール（clobetasol） clobetasol（クロベタゾール） より死亡率・副作用が高いため、初期治療として推奨されない⁴。

疱疹状皮膚炎

定義

• 激しく痒い、漿液性水疱の稀な疾患。
• 教科書的には20〜30歳代（第3〜4の10年代）の男性に多いとされる。

⚠️ 年齢・性別の内訳は資料により幅がある。 大規模genome mutation 大規模（genome mutation）genome mutation（大規模） 症例集積では診断時平均年齢は40〜50歳（男性がやや高齢の傾向）で小児例は稀、近年の大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 研究2件では男女比はほぼ1対1（女性が明らかに多いセリアック病とは対照的）と報告されている⁵。欧州の指針は男女比を全体で3：2（20歳未満では女性優位）とし、セリアック病が女性に多いのに対し疱疹状皮膚炎 dermatitis herpetiformis 疱疹状皮膚炎（dermatitis herpetiformis） dermatitis herpetiformis（疱疹状皮膚炎） は男性に多いとする⁶。

発生機序

• セリアック病との強い関連、グルテンgluten グルテン（gluten）gluten（グルテン） フリー食に反応。
• 遺伝的素因genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因） のある個体がグルテンgluten グルテン（gluten）gluten（グルテン） （グリアジンgliadinグリアジン（gliadin）gliadin（グリアジン））に対するIgA抗体を産生。
• 古典的には、この抗体が基底膜を真皮に結ぶ係留線維 anchoring fibrils 係留線維（anchoring fibrils） anchoring fibrils（係留線維） の成分とされたレティキュリンreticulinレティキュリン（reticulin）reticulin（レティキュリン）と交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応）すると説明されてきた。現在では「レティキュリンreticulin レティキュリン（reticulin）reticulin（レティキュリン） 抗体」は肝・脾組織上で組織トランスグルタミナーゼtissue transglutaminase, tTG 組織トランスグルタミナーゼ（tissue transglutaminase, tTG）tissue transglutaminase, tTG（組織トランスグルタミナーゼ） （TG2）に結合する抗体の染色パターンの呼び名と理解されている⁶。
• 真皮乳頭dermal papilla 真皮乳頭（dermal papilla）dermal papilla（真皮乳頭） に沈着するIgAが実際に結合する自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） は組織型ではなく表皮型（3型）トランスグルタミナーゼ glutaminase グルタミナーゼ（glutaminase） glutaminase（グルタミナーゼ） （TG3）であることが同定されている⁷。
• 傷害＋炎症 → 表皮下水疱subepidermal blister表皮下水疱（subepidermal blister）subepidermal blister（表皮下水疱）。

形態

• 表皮下水疱subepidermal blister表皮下水疱（subepidermal blister）subepidermal blister（表皮下水疱）。
• 基底細胞basal cells 基底細胞（basal cells）basal cells（基底細胞） は空胞化vacuolization (vacuolation)空胞化（vacuolization (vacuolation)）vacuolization (vacuolation)（空胞化）＋巣状 focal 巣状（focal） focal（巣状） の真皮表皮分離。
• 真皮乳頭dermal papilla 真皮乳頭（dermal papilla）dermal papilla（真皮乳頭） の先端に好中球が集積（微小膿瘍Microabscess微小膿瘍（Microabscess）Microabscess（微小膿瘍））。

臨床像

• 病変は極めて痒く、両側性、対称性。
• 部位：伸側面（肘、膝）、上背部upper back上背部（upper back）upper back（上背部）、殿部gluteal region殿部（gluteal region）gluteal region（殿部）。
• HLA-DQ2 / DQ8。

DIF

• 真皮乳頭dermal papilla 真皮乳頭（dermal papilla）dermal papilla（真皮乳頭） 先端の顆粒状 granular 顆粒状（granular） granular（顆粒状） IgA沈着（病理特徴的）⁷。

治療

• 生涯にわたる厳格なグルテン除去食 gluten-free dietグルテン除去食（gluten-free diet） gluten-free diet（グルテン除去食）が唯一の原因療法 Causal 原因療法（Causal） Causal（原因療法） で、全例に必要である（診断のための検査をすべて終えてから開始する）⁶。
• ダプソンdapsoneダプソン（dapsone）dapsone（ダプソン）は対症療法の第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） で、除去食が効くまでの皮疹・痒みを抑える。除去食下でも皮疹の消退には平均2年を要する⁶。

比較表

💡 ポイント： 尋常性天疱瘡pemphigus vulgaris尋常性天疱瘡（pemphigus vulgaris）pemphigus vulgaris（尋常性天疱瘡） ＝ IgG 対 デスモグレイン1desmoglein 1デスモグレイン1（desmoglein 1）desmoglein 1（デスモグレイン1）/3（デスモソームdesmosomeデスモソーム（desmosome）desmosome（デスモソーム））、基底細胞上suprabasal基底細胞上（suprabasal）suprabasal（基底細胞上）/表皮内の弛緩性水疱 flaccid bulla弛緩性水疱（flaccid bulla） flaccid bulla（弛緩性水疱）、粘膜あり、Nikolsky陽性、DIFで網目fishnet 網目（fishnet）fishnet（網目） 状IgG。水疱性類天疱瘡bullous pemphigoid水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid）bullous pemphigoid（水疱性類天疱瘡） ＝ 高齢者、IgG 対 BP180/BP230（ヘミデスモソームhemidesmosomesヘミデスモソーム（hemidesmosomes）hemidesmosomes（ヘミデスモソーム））、表皮下の緊満性水疱 tense bulla緊満性水疱（tense bulla） tense bulla（緊満性水疱）、粘膜病変はまれ、DIFで線状IgG＋C3、治療の主軸は強力な外用ステロイド topical corticosteroid外用ステロイド（topical corticosteroid） topical corticosteroid（外用ステロイド）。疱疹状皮膚炎dermatitis herpetiformis疱疹状皮膚炎（dermatitis herpetiformis）dermatitis herpetiformis（疱疹状皮膚炎） ＝ IgA 対 グルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）/トランスグルタミナーゼ glutaminaseグルタミナーゼ（glutaminase） glutaminase（グルタミナーゼ）、セリアック病との関連、伸側面の極めて痒い表皮下小水疱、真皮乳頭dermal papilla 真皮乳頭（dermal papilla）dermal papilla（真皮乳頭） の顆粒状 granular 顆粒状（granular） granular（顆粒状） IgA（病理特徴的）、治療はグルテンgluten グルテン（gluten）gluten（グルテン） フリー食＋ダプソンdapsoneダプソン（dapsone）dapsone（ダプソン）。

まとめ

• 尋常性天疱瘡pemphigus vulgaris 尋常性天疱瘡（pemphigus vulgaris）pemphigus vulgaris（尋常性天疱瘡） はIgG抗デスモグレイン1 desmoglein 1デスモグレイン1（desmoglein 1） desmoglein 1（デスモグレイン1）/3によるデスモソーム破壊 desmosomal disruption デスモソーム破壊（desmosomal disruption） desmosomal disruption（デスモソーム破壊） で、基底細胞上suprabasal 基底細胞上（suprabasal）suprabasal（基底細胞上） （表皮内）の弛緩性水疱 flaccid bulla 弛緩性水疱（flaccid bulla） flaccid bulla（弛緩性水疱） を来し、Nikolsky徴候Nikolsky sign Nikolsky徴候（Nikolsky sign）Nikolsky sign（Nikolsky徴候） 陽性、DIFで網目 fishnet 網目（fishnet） fishnet（網目） 状IgG沈着を示す。
• 水疱性類天疱瘡bullous pemphigoid 水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid）bullous pemphigoid（水疱性類天疱瘡） はIgG抗BP180/BP230によるヘミデスモソーム hemidesmosomes ヘミデスモソーム（hemidesmosomes） hemidesmosomes（ヘミデスモソーム） 破壊で、表皮下の緊満性水疱 tense bulla 緊満性水疱（tense bulla） tense bulla（緊満性水疱） を来し、DIFで基底膜の線状IgG＋C3沈着を示す。
• 疱疹状皮膚炎dermatitis herpetiformis 疱疹状皮膚炎（dermatitis herpetiformis）dermatitis herpetiformis（疱疹状皮膚炎） はセリアック病と強く関連し、IgA抗グルテン glutenグルテン（gluten） gluten（グルテン）/トランスグルタミナーゼ glutaminase グルタミナーゼ（glutaminase） glutaminase（グルタミナーゼ） 抗体が真皮乳頭 dermal papilla 真皮乳頭（dermal papilla） dermal papilla（真皮乳頭） 先端に顆粒状 granular 顆粒状（granular） granular（顆粒状） に沈着する。
• 天疱瘡pemphigus 天疱瘡（pemphigus）pemphigus（天疱瘡） は粘膜病変を伴うが、水疱性類天疱瘡bullous pemphigoid 水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid）bullous pemphigoid（水疱性類天疱瘡） では粘膜病変はまれで、疱疹状皮膚炎dermatitis herpetiformis 疱疹状皮膚炎（dermatitis herpetiformis）dermatitis herpetiformis（疱疹状皮膚炎） は通常伴わない。
• 治療は、中等症・重症の天疱瘡 pemphigus 天疱瘡（pemphigus） pemphigus（天疱瘡） ではリツキシマブ＋全身性ステロイド、水疱性類天疱瘡bullous pemphigoid 水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid）bullous pemphigoid（水疱性類天疱瘡） では強力な外用ステロイド topical corticosteroid 外用ステロイド（topical corticosteroid） topical corticosteroid（外用ステロイド） （高用量の経口ステロイド oral corticosteroid 経口ステロイド（oral corticosteroid） oral corticosteroid（経口ステロイド） は初期治療として推奨されない）、疱疹状皮膚炎dermatitis herpetiformis 疱疹状皮膚炎（dermatitis herpetiformis）dermatitis herpetiformis（疱疹状皮膚炎） では生涯のグルテン除去食 gluten-free diet グルテン除去食（gluten-free diet） gluten-free diet（グルテン除去食） ＋ダプソン dapsone ダプソン（dapsone） dapsone（ダプソン） が中心となる。