Drug Atlas · B35 Targeted cancer therapy / 分子標的薬 · 必修

ロルラチニブ

lorlatinib

分類: Targeted cancer therapy / 分子標的薬
商品名（日本）: ローブレナ
商品名（EU）: Lorviqua
科目: Pulmonology and Thoracic Surgery
トピック: 32: Chemo-, immune- and targeted therapy of lung cancer
承認適応: 肺癌
副作用: 末梢浮腫末梢神経障害体重増加呼吸困難関節痛下痢咳
監視検査値: 脂質パネル

🧠 全体像：ロルラチニブ lorlatinib ロルラチニブ（lorlatinib） lorlatinib（ロルラチニブ）は第3世代ALK阻害薬third-generation ALK inhibitor第3世代ALK阻害薬（third-generation ALK inhibitor）third-generation ALK inhibitor（第3世代ALK阻害薬）で、アレクチニブalectinibアレクチニブ（alectinib）alectinib（アレクチニブ）やブリグチニブbrigatinibブリグチニブ（brigatinib）brigatinib（ブリグチニブ）（第2世代）に対する耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異）を含め、ALK阻害薬ALK inhibitor ALK阻害薬（ALK inhibitor）ALK inhibitor（ALK阻害薬）の中で最も幅広い変異をカバーする脳移行性 penetration 移行性（penetration） penetration（移行性）の高い薬という位置づけで覚える。CROWN試験では未治療例に対してもクリゾチニブ crizotinib クリゾチニブ（crizotinib） crizotinib（クリゾチニブ）を大きく上回る無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間）と頭蓋内奏効率 intracranial overall response rate 頭蓋内奏効率（intracranial overall response rate） intracranial overall response rate（頭蓋内奏効率）を示し、現在では初回治療でも選択される。一方で、他のALK阻害薬 ALK inhibitor ALK阻害薬（ALK inhibitor） ALK inhibitor（ALK阻害薬）には無い独特の有害事象プロファイル（CNS作用52%、高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）、房室ブロック）を持ち、強いCYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬）との併用は禁忌（リファンピシン併用で重度肝毒性）という管理上の注意点がある。

薬効群の中での位置づけ

世代	代表薬	特徴
第1世代	クリゾチニブcrizotinibクリゾチニブ（crizotinib）crizotinib（クリゾチニブ）	ALK・ROS1・METを阻害。中枢神経移行性CNS penetration 中枢神経移行性（CNS penetration）CNS penetration（中枢神経移行性）は限定的
第2世代	アレクチニブalectinibアレクチニブ（alectinib）alectinib（アレクチニブ）、ブリグチニブbrigatinibブリグチニブ（brigatinib）brigatinib（ブリグチニブ）	ALKへの選択性・力価が高く、中枢神経移行性CNS penetration 中枢神経移行性（CNS penetration）CNS penetration（中枢神経移行性）が改善。クリゾチニブcrizotinib クリゾチニブ（crizotinib）crizotinib（クリゾチニブ）耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異）の多くに対応
第3世代	ロルラチニブlorlatinibロルラチニブ（lorlatinib）lorlatinib（ロルラチニブ）	分子量が小さくP-糖蛋白 P-glycoprotein (P-gp) P-糖蛋白（P-glycoprotein (P-gp)） P-glycoprotein (P-gp)（P-糖蛋白）の基質になりにくいため血液脳関門透過性blood-brain barrier permeability 血液脳関門透過性（blood-brain barrier permeability）blood-brain barrier permeability（血液脳関門透過性）が最も高い。第2世代耐性後の耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異）（G1202R等）にも対応するが、CNS作用・高脂血症Hyperlipidemia 高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）など独自の副作用管理が必要

⭐ ロルラチニブlorlatinib ロルラチニブ（lorlatinib）lorlatinib（ロルラチニブ）はCROWN試験の5年追跡で無増悪生存期間中央値 median progression-free survival 無増悪生存期間中央値（median progression-free survival） median progression-free survival（無増悪生存期間中央値）が未到達（クリゾチニブcrizotinib クリゾチニブ（crizotinib）crizotinib（クリゾチニブ）群9.1か月、5年無増悪生存率 progression-free survival rate 無増悪生存率（progression-free survival rate） progression-free survival rate（無増悪生存率） 60%対8%）となり、脳転移の新規発症を防げた確率は96%（クリゾチニブcrizotinib クリゾチニブ（crizotinib）crizotinib（クリゾチニブ）群27%）と報告されている。¹ アレクチニブalectinibアレクチニブ（alectinib）alectinib（アレクチニブ）・ブリグチニブbrigatinib ブリグチニブ（brigatinib）brigatinib（ブリグチニブ）（第2世代）で進行した場合の後治療としても、他に未使用のALK阻害薬 ALK inhibitor ALK阻害薬（ALK inhibitor） ALK inhibitor（ALK阻害薬）が無ければロルラチニブ lorlatinib ロルラチニブ（lorlatinib） lorlatinib（ロルラチニブ）が優先される。

機序

flowchart TD
    A["EML4-ALK融合遺伝子などのALK融合"] --> B["ALKチロシンキナーゼが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常活性化</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='RAS-MAPK/PI3K-AKT/STAT3'>下流シグナル</span>が持続的にON"]
    C --> D["腫瘍細胞の異常増殖・アポトーシス抑制"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lorlatinib'>ロルラチニブ</span>がALKの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>へ結合"] --> F["第2世代阻害薬<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resistance mutation'>耐性変異</span>を含む<br>幅広いALK<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resistance mutation'>耐性変異</span>を阻害"]
    F --> G["分子量が小さく<span class='jp-term jp-term-diagram' title='P-glycoprotein (P-gp)'>P-糖蛋白</span>の基質になりにくいため<br>血液脳関門を高い効率で透過"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>遮断・脳転移巣への効果"]

薬物動態

項目	値・特徴
代謝	主にCYP3A4とUGT1A4により代謝
半減期	約24時間
バイオアベイラビリティbioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ）	平均81%
CYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬）との併用	強い誘導薬strong inducer 強い誘導薬（strong inducer）strong inducer（強い誘導薬）は禁忌（健康被験者 study participant / subject 被験者（study participant / subject） study participant / subject（被験者）でのリファンピシン併用試験で83%にGrade3-4肝毒性）。中程度誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬）は可能な限り回避、やむを得ない場合は125mgへ増量
CYP3A阻害薬との併用	強い阻害薬strong inhibitor 強い阻害薬（strong inhibitor）strong inhibitor（強い阻害薬）併用時は75mgへ減量（既に減量後の患者はさらに50mgへ）

適応

米国添付文書の適応は、FDA承認検査でALK陽性と判定された転移性非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）。初回治療・既治療後のいずれにも使用される²。

⭐ CROWN試験（未治療例296例、クリゾチニブcrizotinib クリゾチニブ（crizotinib）crizotinib（クリゾチニブ）対照）では、12か月時点の無増悪生存率 progression-free survival rate 無増悪生存率（progression-free survival rate） progression-free survival rate（無増悪生存率）がロルラチニブ lorlatinib ロルラチニブ（lorlatinib） lorlatinib（ロルラチニブ）群78%・クリゾチニブcrizotinib クリゾチニブ（crizotinib）crizotinib（クリゾチニブ）群39%、頭蓋内奏効率intracranial overall response rate 頭蓋内奏効率（intracranial overall response rate）intracranial overall response rate（頭蓋内奏効率）が脳転移測定可能例でロルラチニブ lorlatinib ロルラチニブ（lorlatinib） lorlatinib（ロルラチニブ）群82%・クリゾチニブcrizotinib クリゾチニブ（crizotinib）crizotinib（クリゾチニブ）群23%と大きく上回った。³

用法・用量

100mgを1日1回経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与）する。腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）（CLcr 15〜30mL/分）では75mgへ、重度肝機能障害では50mgへ減量する²。

禁忌・注意

⚠️ 強いCYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬）との併用は禁忌。 健康被験者 study participant / subject 被験者（study participant / subject） study participant / subject（被験者）にリファンピシンを併用した試験で12例中10例に重度肝毒性が発現し、83%でGrade3-4のALT/AST上昇を認めた²。

項目	内容
CNS作用	標準用量投与患者の52%に発現。痙攣、精神症状、認知機能cognitive function認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能）・気分の変化を含む。他のALK阻害薬 ALK inhibitor ALK阻害薬（ALK inhibitor） ALK inhibitor（ALK阻害薬）より頻度が高い
高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）	Grade3-4のコレステロール上昇18%、トリグリセリド上昇19%。定期的な脂質検査 lipid panel 脂質検査（lipid panel） lipid panel（脂質検査）が必要
房室ブロック	1.9%に発現、うちGrade3が0.2%でペースメーカー pacemaker ペースメーカー（pacemaker） pacemaker（ペースメーカー）を要した例がある
PR間隔延長PR interval prolongationPR間隔延長（PR interval prolongation）PR interval prolongation（PR間隔延長）	濃度依存性concentration-dependent 濃度依存性（concentration-dependent）concentration-dependent（濃度依存性）に生じる
CYP3A誘導薬 inducers誘導薬（inducers） inducers（誘導薬）	強い誘導薬strong inducer 強い誘導薬（strong inducer）strong inducer（強い誘導薬）は禁忌。中程度誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬）は回避、やむを得ない場合は増量で対応

副作用

頻度	内容
高頻度（20%以上）	浮腫56%、末梢神経障害44%、体重増加31%、認知機能cognitive function 認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能）への影響28%、倦怠感27%、呼吸困難27%、関節痛24%、下痢23%、気分への影響21%、咳21%²
注意すべき重篤な副作用	CNS作用（痙攣・精神症状）、高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）、房室ブロック

まとめ

ロルラチニブlorlatinib ロルラチニブ（lorlatinib）lorlatinib（ロルラチニブ）は第3世代ALK阻害薬third-generation ALK inhibitor第3世代ALK阻害薬（third-generation ALK inhibitor）third-generation ALK inhibitor（第3世代ALK阻害薬）で、血液脳関門透過性blood-brain barrier permeability 血液脳関門透過性（blood-brain barrier permeability）blood-brain barrier permeability（血液脳関門透過性）が最も高く、第2世代耐性後の耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異）にも対応する。
CROWN試験で未治療例に対してもクリゾチニブ crizotinib クリゾチニブ（crizotinib） crizotinib（クリゾチニブ）より優れた無増悪生存期間 progression-free survival, PFS無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間）・頭蓋内奏効率intracranial overall response rate 頭蓋内奏効率（intracranial overall response rate）intracranial overall response rate（頭蓋内奏効率）を示し、初回治療でも選択肢になっている。
強いCYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬）との併用は禁忌（リファンピシン併用で重度肝毒性）。
CNS作用（52%）・高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）・房室ブロックという他のALK阻害薬 ALK inhibitor ALK阻害薬（ALK inhibitor） ALK inhibitor（ALK阻害薬）に無い独自の副作用管理が必要。
アレクチニブalectinibアレクチニブ（alectinib）alectinib（アレクチニブ）・ブリグチニブbrigatinib ブリグチニブ（brigatinib）brigatinib（ブリグチニブ）（第2世代）耐性後の代表的な後治療としても使われる。

出典

1.Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study（Journal of Clinical Oncology（CROWN試験5年追跡）・2024）CROWN試験の5年時点更新解析（ロルラチニブ群追跡期間中央値60.2か月）で、無増悪生存期間中央値はロルラチニブ群が未到達（95%信頼区間64.3か月〜未到達）、クリゾチニブ群9.1か月（ハザード比0.19）で、5年無増悪生存率はロルラチニブ群60%・クリゾチニブ群8%であったこと、頭蓋内進行までの期間のハザード比は0.05（95%信頼区間0.02〜0.13）でロルラチニブが有利であったこと、脳転移の新規発症を防げた確率（probability of preventing development of brain metastases）はロルラチニブ群96%（95%信頼区間89〜98）・クリゾチニブ群27%（95%信頼区間14〜43）であったことを確認した。閲覧 2026-09-29
2.LORBRENA (lorlatinib) tablets — full prescribing information（U.S. Food and Drug Administration・2026）2026年1月改訂の米国添付文書を確認した。適応はFDA承認検査でALK陽性と判定された転移性非小細胞肺癌。用法・用量は100mgを1日1回経口投与（重度肝機能障害では50mg、腎機能障害CLcr 15〜30mL/分では75mgに減量）。禁忌は強いCYP3A誘導薬との併用——健康被験者12例中10例にリファンピシン併用で重度肝毒性が生じ、83%でGrade3-4のALT/AST上昇を認めたことが根拠。警告と注意はCNS作用（標準用量投与476例の52%に発現し、痙攣・精神症状・認知/気分変化を含む）、高脂血症（Grade3-4のコレステロール上昇18%、トリグリセリド上昇19%）、房室ブロック（1.9%、Grade3が0.2%でペースメーカーを要した例あり）、PR間隔延長（濃度依存性）を含む。頻度20%以上の有害事象は浮腫56%、末梢神経障害44%、体重増加31%、認知機能への影響28%、倦怠感27%、呼吸困難27%、関節痛24%、下痢23%、気分への影響21%、咳嗽21%。薬物動態は消失半減期約24時間、主にCYP3A4とUGT1A4で代謝、平均バイオアベイラビリティ81%。強いCYP3A阻害薬併用時は75mgへ減量（既に減量後はさらに50mgへ）、中程度誘導薬は可能な限り回避しやむを得ない場合は125mgへ増量する。閲覧 2026-09-29
3.First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer（The New England Journal of Medicine（CROWN試験）・2020）未治療の進行ALK陽性非小細胞肺癌患者296例を、ロルラチニブ100mg1日1回またはクリゾチニブ250mg1日2回に1:1で割り付けた国際多施設第3相試験（CROWN）。中間解析で盲検独立中央判定による12か月時無増悪生存率はロルラチニブ群78%・クリゾチニブ群39%、頭蓋内奏効率はベースラインで脳転移が測定可能であった患者でロルラチニブ群82%・クリゾチニブ群23%であった。Grade3-4の有害事象の頻度はロルラチニブ群で高く、主に脂質値の変化によるものであった。閲覧 2026-09-29