Leptospira interrogans

🧠 全体像：Leptospiraは、ヒトに病気を起こすスピロヘータのなかで「水を介して感染する」ものとして読む。Treponema属（梅毒トレポネーマTreponema pallidum梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）Treponema pallidum（梅毒トレポネーマ）など）が性行為、Borrelia属（B. burgdorferiなど）がシラミ louseシラミ（louse） louse（シラミ）・マダニで伝播するのに対し、Leptospiraは動物の尿で汚染された水（水田・池・洪水後の氾濫水）から皮膚の傷や粘膜を介して感染する人獣共通感染症である。ほとんどは自然軽快する二相性 bi-phasic 二相性（bi-phasic） bi-phasic（二相性） の軽症感染だが、まれにWeil病Weil diseaseWeil病（Weil disease）Weil disease（Weil病）という肝腎同時障害＋出血傾向 hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向） の重症型に進む——この「軽症が大半、まれに多臓器不全 multiple organ failure (MOF)多臓器不全（multiple organ failure (MOF)） multiple organ failure (MOF)（多臓器不全）」という非対称性がこの菌の核心。

微生物学的な特徴

スピロヘータの中で最も細い菌体で、両端が鉤状に曲がった「クエスチョンマーク様question-mark shapedクエスチョンマーク様（question-mark shaped）question-mark shaped（クエスチョンマーク様）」の形態を持つ。グラム陰性だが細すぎて可視化できないため、銀染色silver staining銀染色（silver staining）silver staining（銀染色）で菌体を厚く見せて暗視野顕微鏡 dark-field microscopy 暗視野顕微鏡（dark-field microscopy） dark-field microscopy（暗視野顕微鏡） 下に観察する。

⚠️ 血清型と血清群を混同しない。 Leptospira interrogans という1種のなかに200を超える血清型が認められており、抗原性antigenicity 抗原性（antigenicity）antigenicity（抗原性） の近い血清型をまとめた単位が血清群である（血清学的分類上の L. interrogans sensu lato には Icterohaemorrhagiae・Canicola・Pomona など24の血清群が置かれている）。血清群は疫学的に有用だが分類学上の地位を持たない¹。「血清型は20数種」という言い方は血清群の数を血清型の数と取り違えたものである。

齧歯類rodent齧歯類（rodent）rodent（齧歯類）・イヌ・家畜domestic animals 家畜（domestic animals）domestic animals（家畜） など動物の腎尿細管に定着して無症候性キャリア asymptomatic carrier 無症候性キャリア（asymptomatic carrier） asymptomatic carrier（無症候性キャリア） を作る点が病原巣 reservoir 病原巣（reservoir） reservoir（病原巣） として重要で、菌は近位尿細管 proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule） proximal tubule（近位尿細管） 上皮の刷子縁 brush border 刷子縁（brush border） brush border（刷子縁） に定着して長期にわたり尿中へ排出され続ける。保有動物のなかでヒト感染の最も重要な供給源はドブネズミNorway rat (brown rat)ドブネズミ（Norway rat (brown rat)）Norway rat (brown rat)（ドブネズミ）である²。イヌは血清群 Canicola、ラットrat ラット（rat）rat（ラット） 類は Icterohaemorrhagiae・Ballum の維持宿主 reservoir host 維持宿主（reservoir host） reservoir host（維持宿主） になる¹。

病原性の仕組み

• 動物は無症候性キャリア asymptomatic carrier 無症候性キャリア（asymptomatic carrier） asymptomatic carrier（無症候性キャリア） となり、菌は腎尿細管に定着して尿中に排出され続ける
• ヒトへは動物の尿で汚染された水（水田・池・洪水後の氾濫水）を介して感染し、皮膚の外傷・粘膜・結膜conjunctiva結膜（conjunctiva）conjunctiva（結膜）が侵入門戸 portal of entry 侵入門戸（portal of entry） portal of entry（侵入門戸） となる
• 侵入後は血行性に播種し、内皮細胞傷害を介して複数臓器（腎・肝・肺・中枢神経系・眼）に影響を及ぼす

flowchart TD
  A["Leptospira感染<br>（動物尿で汚染された水・土壌、洪水後に増加）"] --> B["潜伏期1-2週間"]
  B --> C["第1相：急性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bacteremic phase'>菌血症期</span><br>発熱・筋肉痛・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conjunctival injection (hyperemia)'>結膜充血</span>（3〜9日）"]
  C --> D["自然軽快<br>（大半はここで終わる）"]
  C --> E["第2相：髄膜炎・CNS症状"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Weil disease'>Weil病</span>（重症型）<br>腎不全＋肝炎/黄疸＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary hemorrhage'>肺出血</span>"]

⚠️ Weil病Weil disease Weil病（Weil disease）Weil disease（Weil病） は重症型レプトスピラ症 Leptospirosisレプトスピラ症（Leptospirosis） Leptospirosis（レプトスピラ症）。 ラットrat ラット（rat）rat（ラット） が保有する血清型（icterohaemorrhagiaeなど）が原因となることが多い。血流に乗った菌が諸臓器で増殖し、多臓器障害を起こす。

💡 腎障害の主座は尿細管であって糸球体ではない。 LipL32などの菌体外膜リポ蛋白が尿細管上皮 renal tubular epithelium 尿細管上皮（renal tubular epithelium） renal tubular epithelium（尿細管上皮） のTLR2に認識されて一酸化窒素合成酵素 nitric oxide synthase 一酸化窒素合成酵素（nitric oxide synthase） nitric oxide synthase（一酸化窒素合成酵素） とMCP-1が誘導され、尿細管の炎症が間質へ広がって間質性腎炎になる。同時に近位尿細管 proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule） proximal tubule（近位尿細管） のナトリウム・水素交換輸送体 exchanger 交換輸送体（exchanger） exchanger（交換輸送体） の発現が低下してナトリウムと水の再吸収が減るため、乏尿に至らないまま低カリウム血症 hypokalemia 低カリウム血症（hypokalemia） hypokalemia（低カリウム血症） を伴う急性腎障害 acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害）という腎前性 prerenal腎前性（prerenal） prerenal（腎前性）・糸球体性glomerular 糸球体性（glomerular）glomerular（糸球体性） の腎不全とは異なる像をとりうる²。組織学的にも尿細管上皮 renal tubular epithelium 尿細管上皮（renal tubular epithelium） renal tubular epithelium（尿細管上皮） の菲薄化・壊死と硝子円柱 hyaline cast 硝子円柱（hyaline cast） hyaline cast（硝子円柱） による尿細管内腔の拡張が主体で、糸球体の変化は乏しい²。

感染経路と疫学

大半は無症候性または軽症で自然軽快するが、二相性bi-phasic 二相性（bi-phasic）bi-phasic（二相性） の経過をとることがある（潜伏期1〜2週間）。

• 高リスク集団：洪水・水害後の被災地での作業・避難、稲作・水田作業、下水・溝掃除、汚染水でのレクリエーション活動、ネズミなど齧歯類 rodent 齧歯類（rodent） rodent（齧歯類） との接触が多い環境（都市部のスラム含む）
• 熱帯・亜熱帯地域や雨季に多く、気候変動に伴う洪水頻度の増加とともに世界的な公衆衛生 public health 公衆衛生（public health） public health（公衆衛生） 上の重要性が増している

診断

治療と予防

臨床像・重症度別の治療の使い分け・Jarisch-Herxheimer反応Jarisch-Herxheimer reaction Jarisch-Herxheimer反応（Jarisch-Herxheimer reaction）Jarisch-Herxheimer reaction（Jarisch-Herxheimer反応） はレプトスピラ症Leptospirosisレプトスピラ症（Leptospirosis）Leptospirosis（レプトスピラ症）のノートに詳しい。

• 治療：早期の軽症外来例はドキシサイクリン100 mgを1日2回、またはアジスロマイシン500 mgを1日1回。妊婦・小児には体重に合わせたアジスロマイシンかアモキシシリンを用いる²
• 入院を要する例は静注のペニシリンGbenzylpenicillinペニシリンG（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ペニシリンG）150万単位を6時間毎、アンピシリン0.5〜1 gを6時間毎、セフトリアキソン1 gを24時間毎、またはセフォタキシムcefotaximeセフォタキシム（cefotaxime）cefotaxime（セフォタキシム）1 gを6時間毎。セフトリアキソンは重症例でペニシリンに非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） と示されており、1日1回投与かつ筋注が可能なため入院ができない環境でも使える²
• ⚠️ セフトリアキソンの用量は文献で幅がある。 レプトスピラ症Leptospirosisレプトスピラ症（Leptospirosis）Leptospirosis（レプトスピラ症）のノートは1 gを1日2回とする総説を引いており、上記の1日1回とは食い違う。実際の投与設計は施設の指針と重症度に従う
• ⚠️ これらのレジメンはin vitro感受性・動物実験animal testing動物実験（animal testing）animal testing（動物実験）・臨床経験に基づくものであり、大規模genome mutation 大規模（genome mutation）genome mutation（大規模） な比較試験に支えられた推奨ではない²。重症例では入院管理下での支持療法（透析、人工呼吸管理mechanical ventilation人工呼吸管理（mechanical ventilation）mechanical ventilation（人工呼吸管理））が生命予後を左右する
• 予防：
  • 化学予防chemoprophylaxis化学予防（chemoprophylaxis）chemoprophylaxis（化学予防）：曝露前予防 pre-exposure prophylaxis (PrEP) 曝露前予防（pre-exposure prophylaxis (PrEP)） pre-exposure prophylaxis (PrEP)（曝露前予防） としてドキシサイクリン200 mgを週1回投与する方法が、高リスクのジャングル訓練を行う軍人で有効だった。曝露後予防は流行地の豪雨後の住民で2件研究され、そのうち1件で有症状発症の減少が示された²。アジスロマイシン・アモキシシリンによる予防は検討されていないが、妊婦・小児・光線過敏photosensitivity 光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏） のリスクがある人では考慮しうる²
  • ワクチンは国によって事情が大きく違う。 ヒトへの不活化全菌体ワクチンの接種は、高リスク職業者と洪水・流行への対応に限られてきた²。欧米では広く用いられておらず、フランスでは血清型 Icterohaemorrhagiae のみを含む単価ワクチンがヒト用に承認されている一方、水田労働者の症例が多い中国や日本では多価ワクチンの接種が行われてきた¹。⚠️ 不活化ワクチンinactivated vaccine 不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン） の有効成分 active ingredient 有効成分（active ingredient） active ingredient（有効成分） はLPSで、免疫は血清型特異的である。同一または抗原性 antigenicity 抗原性（antigenicity） antigenicity（抗原性） が近い血清型には防御が及ぶが、抗原性antigenicity 抗原性（antigenicity）antigenicity（抗原性） の異なる血清型には及ばない²——「ワクチンがあるから安心」とは読めない
  • 汚染水・土壌を避け、動物の尿との接触後は速やかに手洗い・創部洗浄を行う

まとめ

• Leptospira interrogansはスピロヘータの中で最も細く、両端が鉤状の菌体を持つ。動物（齧歯類rodent齧歯類（rodent）rodent（齧歯類）・イヌなど）の腎尿細管に定着し、尿で汚染された水を介して皮膚・粘膜から感染する人獣共通感染症である。
• 病像は二相性 bi-phasic 二相性（bi-phasic） bi-phasic（二相性） ：第1相（発熱・筋肉痛・結膜充血conjunctival injection (hyperemia)結膜充血（conjunctival injection (hyperemia)）conjunctival injection (hyperemia)（結膜充血））→自然軽快、または第2相（髄膜炎・CNS症状）に進行しうる。
• 重症型はWeil病 Weil disease Weil病（Weil disease） Weil disease（Weil病） ：急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害） （急性尿細管壊死acute tubular necrosis, ATN 急性尿細管壊死（acute tubular necrosis, ATN）acute tubular necrosis, ATN（急性尿細管壊死） ＋尿細管間質性腎炎 tubulointerstitial nephritis, TIN尿細管間質性腎炎（tubulointerstitial nephritis, TIN） tubulointerstitial nephritis, TIN（尿細管間質性腎炎）で、糸球体はほぼ正常）＋肝炎/黄疸＋肺出血 pulmonary hemorrhage 肺出血（pulmonary hemorrhage） pulmonary hemorrhage（肺出血） （重症肺出血 pulmonary hemorrhage 肺出血（pulmonary hemorrhage） pulmonary hemorrhage（肺出血） 症候群の致死率は50%超）を同時に起こす²。
• 洪水・水害後に感染リスクが上昇する点が他のスピロヘータ感染症と異なる特徴的な疫学。
• 診断は培養（Korthof培地Korthof mediumKorthof培地（Korthof medium）Korthof medium（Korthof培地）、発育が遅い）と血清学（顕微鏡下凝集試験microscopic agglutination test, MAT 顕微鏡下凝集試験（microscopic agglutination test, MAT）microscopic agglutination test, MAT（顕微鏡下凝集試験） ＋PCR）を組み合わせる。
• 治療は軽症外来例にドキシサイクリンまたはアジスロマイシン、入院例に静注ペニシリンG benzylpenicillinペニシリンG（benzylpenicillin） benzylpenicillin（ペニシリンG）・アンピシリン・セフトリアキソン・セフォタキシムcefotaximeセフォタキシム（cefotaxime）cefotaxime（セフォタキシム）²。
• ドキシサイクリン200 mg週1回の曝露前予防 pre-exposure prophylaxis (PrEP) 曝露前予防（pre-exposure prophylaxis (PrEP)） pre-exposure prophylaxis (PrEP)（曝露前予防） は高リスク集団で有効性が示されている一方、ヒト用ワクチンは血清型特異的で、承認状況も国によって大きく異なる²¹。