鼻腔・上咽頭・喉頭の腫瘍

🧠 全体像：鼻腔・上咽頭・喉頭の腫瘍は部位で性格が大きく異なる——上咽頭癌nasopharyngeal carcinoma上咽頭癌（nasopharyngeal carcinoma）nasopharyngeal carcinoma（上咽頭癌）はEBVEBV（Epstein-Barr virus）関連で中国南部・東南アジア・北アフリカなどに多い非角化癌が主体、喉頭腫瘍は非悪性（声帯結節vocal cord nodule声帯結節（vocal cord nodule）vocal cord nodule（声帯結節）・乳頭腫）と悪性（扁平上皮癌）を分けたうえで、悪性は声門 Glottic声門（Glottic） Glottic（声門）・声門上Supraglottic声門上（Supraglottic）Supraglottic（声門上）・声門下subglottic 声門下（subglottic）subglottic（声門下） という発生部位がそのままリンパ豊富さと予後を決める。

A）鼻腔の腫瘍

• 扁平上皮癌：最も多い鼻腔悪性腫瘍
• 腺癌：腺由来、鼻腔・副鼻腔で2番目に多い。腸型intestinal type 腸型（intestinal type）intestinal type（腸型） 腺癌は木材・皮革粉じんへの職業曝露 occupational exposure 職業曝露（occupational exposure） occupational exposure（職業曝露） と強く関連する¹
• 悪性黒色腫：メラノサイト melanocyte メラノサイト（melanocyte） melanocyte（メラノサイト） 由来、進行性、この部位の腫瘍の約1%のみ
• 内反性乳頭腫inverted papilloma内反性乳頭腫（inverted papilloma）inverted papilloma（内反性乳頭腫）：良性の疣贅状 verrucous 疣贅状（verrucous） verrucous（疣贅状） 増殖、扁平上皮癌へ進展しうる。WHOWHO（World Health Organization）第5版では旧称シュナイダー乳頭腫の一型として「副鼻腔乳頭腫・内反varus / inversion 内反（varus / inversion）varus / inversion（内反） 型」と呼ばれ、約90%にEGFR変異 EGFR mutation EGFR変異（EGFR mutation） EGFR mutation（EGFR変異） がある¹
• 嗅神経芽腫Esthesioneuroblastoma嗅神経芽腫（Esthesioneuroblastoma）Esthesioneuroblastoma（嗅神経芽腫）：稀、神経外胚葉neuroectoderm 神経外胚葉（neuroectoderm）neuroectoderm（神経外胚葉） 性の嗅細胞 olfactory receptor cell 嗅細胞（olfactory receptor cell） olfactory receptor cell（嗅細胞） 由来、神経内分泌癌neuroendocrine carcinoma 神経内分泌癌（neuroendocrine carcinoma）neuroendocrine carcinoma（神経内分泌癌） と区別する必要
• 正中肉芽腫midline granuloma正中肉芽腫（midline granuloma）midline granuloma（正中肉芽腫）：顔面正中の壊死性病変、上気道消化管Aerodigestive tract 上気道消化管（Aerodigestive tract）Aerodigestive tract（上気道消化管） の破壊性粘膜病変（下の⚠️）
• リンパ腫、肉腫

💡 腺癌と木材粉じん曝露。 鼻副鼻腔癌sinonasal carcinoma 鼻副鼻腔癌（sinonasal carcinoma）sinonasal carcinoma（鼻副鼻腔癌） の職業曝露 occupational exposure 職業曝露（occupational exposure） occupational exposure（職業曝露） に関する系統的レビュー・メタ解析Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析） （コホート11・症例対照17研究の統合）では、木材粉じん曝露のリスク比 risk ratio リスク比（risk ratio） risk ratio（リスク比） は症例対照研究 case-control study 症例対照研究（case-control study） case-control study（症例対照研究） で5.91（95%CI 4.31-8.11）・コホート研究cohort study コホート研究（cohort study）cohort study（コホート研究） で1.61（95%CI 1.10-2.37）で、組織型別では腺癌との関連が最も強かった（29.43と35.26）。皮革粉じん（11.89）やニッケル nickelニッケル（nickel） nickel（ニッケル）・クロム化合物（18.0）との関連も示された²。

内反性乳頭腫inverted papilloma 内反性乳頭腫（inverted papilloma）inverted papilloma（内反性乳頭腫） の癌化と再発の実測値。 63件の症例集積をまとめた文献検討では、診断時に癌が併存する同時癌が7.1%、経過中に生じる異時癌が3.6%で、異時癌の発生までは平均52か月（6〜180か月）だった。ただし3次医療機関からの報告が多く、再発・難治例relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例） に偏っている可能性を著者自身が注記している³。内視鏡切除後でも単一施設85例の15.3%が再発し（中央値22か月）、再発時に症状の変化がなかった⁴。症状で再発を拾えないため、長期の内視鏡フォローが必要になる。

⚠️ 「正中肉芽腫midline granuloma正中肉芽腫（midline granuloma）midline granuloma（正中肉芽腫）」は臨床形態を指す古い呼称で、単一の組織診断名ではない。 かつて破壊性の壊死性病変として一括りに記述された「致死性lethality 致死性（lethality）lethality（致死性） 正中肉芽腫 midline granuloma正中肉芽腫（midline granuloma） midline granuloma（正中肉芽腫）」には、多発血管炎性肉芽腫症granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)）granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)（多発血管炎性肉芽腫症）（旧称Wegener肉芽腫症 Wegener granulomatosisWegener肉芽腫症（Wegener granulomatosis） Wegener granulomatosis（Wegener肉芽腫症））などの炎症性疾患も含まれていたが、その多くは現在、EBV陽性の節外性 extranodal 節外性（extranodal） extranodal（節外性） NK/T細胞リンパ腫・鼻型として理解されている。鼻のT/NK細胞リンパ腫は1996年の国際ワークショップでEBVと強く関連する独立した病型とされ、壊死がほぼ常に存在し、大部分で血管侵襲を伴い、CD2陽性・CD56陽性だが通常は表面CD3陰性という特徴的な免疫表現型 Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype） Immunophenotype（免疫表現型） をもつ⁵。

B）上咽頭癌

疫学

• 上咽頭癌nasopharyngeal carcinoma上咽頭癌（nasopharyngeal carcinoma）nasopharyngeal carcinoma（上咽頭癌）は上咽頭に生じる最も多い癌
• 多くの集団では稀だが、中国南部（広東）・東南アジア・北極圏先住民・中東〜北アフリカという限られた集団では主要な癌の一つになる⁶
• 平均発症年齢は45〜55歳で、小児例も報告される⁷
• 講義資料には「アフリカでは最も多い小児癌」「中国南部では成人男性で最も多い癌」とあるが、WHO第5版の解説が高頻度地域に挙げるのはアフリカ全体ではなく北アフリカで、発症の中心は中年である⁷。アフリカでEBVと関連する小児腫瘍としてはBurkittリンパ腫Burkitt lymphomaBurkittリンパ腫（Burkitt lymphoma）Burkitt lymphoma（Burkittリンパ腫）（地方病endemic disease 地方病（endemic disease）endemic disease（地方病） 型）が代表的で、混同しやすい

発生機序

• EBV感染と関連⁸。確立した危険因子はEBVに対する抗体価 antibody titer 抗体価（antibody titer） antibody titer（抗体価） の上昇、塩蔵魚の摂取、上咽頭癌nasopharyngeal carcinoma 上咽頭癌（nasopharyngeal carcinoma）nasopharyngeal carcinoma（上咽頭癌） の家族歴、特定のHLAHLA（human leukocyte antigen）クラスI遺伝子型⁶
• EBVはまず上咽頭上皮で複製 → 扁桃の近傍B細胞に感染 → 一部で上皮細胞の形質転換に至る

形態

• 組織像：扁平上皮癌（形質転換した上皮細胞）
• 講義資料の3群（高分化の角化型扁平上皮癌 keratinizing squamous cell carcinoma角化型扁平上皮癌（keratinizing squamous cell carcinoma） keratinizing squamous cell carcinoma（角化型扁平上皮癌）／中分化の非角化型扁平上皮癌 keratinizing squamous cell carcinoma角化型扁平上皮癌（keratinizing squamous cell carcinoma） keratinizing squamous cell carcinoma（角化型扁平上皮癌）／未分化癌undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma未分化癌（undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma）undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma（未分化癌））は旧いWHO分類の1型・2型・3型にあたる⁹
• 現行のWHO第5版（2022年）の3亜型⁷：
  1. 非角化型扁平上皮癌 keratinizing squamous cell carcinoma角化型扁平上皮癌（keratinizing squamous cell carcinoma） keratinizing squamous cell carcinoma（角化型扁平上皮癌）：最多で、大部分がEBV関連。旧分類の非角化癌と未分化癌 undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma 未分化癌（undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma） undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma（未分化癌） はここに入り、分化型・未分化型undifferentiated type 未分化型（undifferentiated type）undifferentiated type（未分化型） と細分されることもある。未分化型undifferentiated type 未分化型（undifferentiated type）undifferentiated type（未分化型） は境界不明瞭な大型上皮細胞（「合胞体状Syncytial合胞体状（Syncytial）Syncytial（合胞体状）」増殖）＋明瞭な好酸性核小体を示す
  2. 角化型扁平上皮癌keratinizing squamous cell carcinoma角化型扁平上皮癌（keratinizing squamous cell carcinoma）keratinizing squamous cell carcinoma（角化型扁平上皮癌）：他部位の角化型扁平上皮癌 keratinizing squamous cell carcinoma 角化型扁平上皮癌（keratinizing squamous cell carcinoma） keratinizing squamous cell carcinoma（角化型扁平上皮癌） と同様に細胞間橋 intracellular bridge細胞間橋（intracellular bridge） intracellular bridge（細胞間橋）・角化真珠keratin pearls 角化真珠（keratin pearls）keratin pearls（角化真珠） を示す
  3. 基底細胞様扁平上皮癌basaloid squamous cell carcinoma基底細胞様扁平上皮癌（basaloid squamous cell carcinoma）basaloid squamous cell carcinoma（基底細胞様扁平上皮癌）：稀な亜型（2005年版から加わった）
• EBVの検出（EBER in situハイブリダイゼーション hybridizationハイブリダイゼーション（hybridization） hybridization（ハイブリダイゼーション））は非角化型の大部分で陽性だが、角化型・基底細胞basal cells 基底細胞（basal cells）basal cells（基底細胞） 様型では結果がまちまちである⁷。ただし角化型でもEBVが無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） というわけではなく、全組織型がクローン性のEBVゲノムを持ち、扁平上皮・角化の強い部分ではEBERの発現が少ないという関係である⁹

臨床

• 局所浸潤 → 頸部リンパ節へ広がる → 遠隔転移
• 治療：放射線治療（IMRT）が主体。局所進行例にはシスプラチンを用いた化学放射線療法 chemoradiotherapy化学放射線療法（chemoradiotherapy） chemoradiotherapy（化学放射線療法）を併用する。手術は解剖学的到達性が悪く、原発巣primary tumor 原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣） の一次治療にはならない（講義資料に挙がるインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） による免疫療法は現在の標準治療ではない）
• 病期はUICCUICC（Union for International Cancer Control）/AJCCAJCC（American Joint Committee on Cancer） TNMTNM（tumor, node, metastasis）分類で決める。WHO第5版の解説（2022年）は当時の第8版の使用を推奨していたが⁷、その後の第9版ではN分類とM分類を中心に改訂が加えられた¹⁰

💡 血漿EBV DNADNA（deoxyribonucleic acid）が実臨床で使われている。 上咽頭癌nasopharyngeal carcinoma 上咽頭癌（nasopharyngeal carcinoma）nasopharyngeal carcinoma（上咽頭癌） では血漿EBV DNAが適切な集団・病期において、集団スクリーニング、予後予測prognostic予後予測（prognostic）prognostic（予後予測）、治療反応の予測、治療強度の個別化、再発監視の補助に用いられている⁸。

C）喉頭の腫瘍

非悪性病変

1. 声帯結節vocal cord nodule 声帯結節（vocal cord nodule）vocal cord nodule（声帯結節） （「ポリープ」）

• 真声帯true vocal cord真声帯（true vocal cord）true vocal cord（真声帯）上の平滑な半球状の突出腫瘤
• 線維組織fibrous tissue 線維組織（fibrous tissue）fibrous tissue（線維組織） からなり重層扁平上皮 stratified squamous epithelium 重層扁平上皮（stratified squamous epithelium） stratified squamous epithelium（重層扁平上皮） に覆われる（接触外傷で潰瘍化 ulceration 潰瘍化（ulceration） ulceration（潰瘍化） することも）
• ヘビースモーカーや歌手に発生（「歌手結節」）→ 慢性刺激への反応
• 良性増殖ではない — 傷害・刺激への非炎症性反応

2. 喉頭乳頭腫laryngeal papilloma喉頭乳頭腫（laryngeal papilloma）laryngeal papilloma（喉頭乳頭腫）

• 喉頭の扁平上皮乳頭腫、真声帯true vocal cord 真声帯（true vocal cord）true vocal cord（真声帯） 上の良性腫瘍。喉頭で最も多い良性上皮性腫瘍で、主に低リスク型 low-risk HPV 低リスク型（low-risk HPV） low-risk HPV（低リスク型） HPV（6・11型）による¹¹
• 組織像：中心に線維血管性の芯 fibrovascular core 線維血管性の芯（fibrovascular core） fibrovascular core（線維血管性の芯） をもつ指状突起finger-like projections (villous projections)指状突起（finger-like projections (villous projections)）finger-like projections (villous projections)（指状突起）、重層扁平上皮stratified squamous epithelium 重層扁平上皮（stratified squamous epithelium）stratified squamous epithelium（重層扁平上皮） に覆われる
• 外傷 → 潰瘍化ulceration潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化） → 喀血
• 小児：通常多発、悪性化しない、しばしば思春期に自然退縮 spontaneous regression自然退縮（spontaneous regression） spontaneous regression（自然退縮）、HPV 6・11、母子垂直感染 vertical transmission垂直感染（vertical transmission） vertical transmission（垂直感染）¹²
• 成人：通常孤立性、男性に多い、再発でしばしば異形成を示す

⭐ 若年性Juvenile-onset 若年性（Juvenile-onset）Juvenile-onset（若年性） 喉頭乳頭腫症 laryngeal papillomatosis 喉頭乳頭腫症（laryngeal papillomatosis） laryngeal papillomatosis（喉頭乳頭腫症） は反復手術を要するほど再発を繰り返すが、HPVワクチンの普及で減りつつある。 米国の推定発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は小児4.3/10万人・成人1.8/10万人で、小児例は経腟分娩時の母子垂直感染 vertical transmission 垂直感染（vertical transmission） vertical transmission（垂直感染） と関連する¹²。米国の19年間コホート（1854例）では、若年発症型の受診ベース発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） が2006年の10万人あたり3.1から2024年の1.1へ65.2%低下し、この低下はHPVワクチン接種率の上昇と関連していた¹³。

悪性病変

喉頭癌laryngeal cancer喉頭癌（laryngeal cancer）laryngeal cancer（喉頭癌）

• 40歳超、男性に多い
• 危険因子：喫煙、多量飲酒heavy drinking多量飲酒（heavy drinking）heavy drinking（多量飲酒）、アスベストasbestos アスベスト（asbestos）asbestos（アスベスト） 曝露。喫煙と飲酒は併用で相乗的 synergistic 相乗的（synergistic） synergistic（相乗的） に働く主要な危険因子で、中咽頭癌oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌） と違いHPVはおそらく大きくは寄与しない¹¹
• 大部分は扁平上皮癌
• 増殖：上皮内 → 灰色のしわ状プラーク → 潰瘍化ulceration潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化）・壊死

部位と予後：

• 転移：領域リンパ節 regional lymph node 領域リンパ節（regional lymph node） regional lymph node（領域リンパ節） ＋肺、甲状腺・頸静脈への直接進展
• 治療：手術、放射線、または併用
• 約1/3の患者が死亡（遠位呼吸器感染、転移、悪液質cachexia 悪液質（cachexia）cachexia（悪液質） による）

💡 ポイント： 上咽頭癌nasopharyngeal carcinoma上咽頭癌（nasopharyngeal carcinoma）nasopharyngeal carcinoma（上咽頭癌） ＝ EBV、非角化型が最多で大部分がEBV関連、中国南部・東南アジア・北アフリカ。声帯結節vocal cord nodule声帯結節（vocal cord nodule）vocal cord nodule（声帯結節） ＝ 喫煙者/歌手、腫瘍ではない。喉頭乳頭腫laryngeal papilloma喉頭乳頭腫（laryngeal papilloma）laryngeal papilloma（喉頭乳頭腫） ＝ HPV 6+11、小児 ＝ 多発、思春期に退縮。喉頭癌laryngeal cancer喉頭癌（laryngeal cancer）laryngeal cancer（喉頭癌） ＝ SCC、声門Glottic声門（Glottic）Glottic（声門） ＝ 予後最良、声門下subglottic声門下（subglottic）subglottic（声門下） ＝ 最悪。

まとめ

• 鼻腔腫瘍は扁平上皮癌が最多、次いで腺癌（腸型intestinal type 腸型（intestinal type）intestinal type（腸型） 腺癌は木材・皮革粉じんと関連）、内反性乳頭腫inverted papilloma 内反性乳頭腫（inverted papilloma）inverted papilloma（内反性乳頭腫） は扁平上皮癌へ進展しうる。「正中肉芽腫midline granuloma正中肉芽腫（midline granuloma）midline granuloma（正中肉芽腫）」の多くは節外性 extranodal 節外性（extranodal） extranodal（節外性） NK/T細胞リンパ腫・鼻型である。
• 上咽頭癌nasopharyngeal carcinoma 上咽頭癌（nasopharyngeal carcinoma）nasopharyngeal carcinoma（上咽頭癌） はEBV感染と関連し、中国南部・東南アジア・北極圏・北アフリカなどの限られた集団で高頻度。WHO第5版では非角化型・角化型・基底細胞basal cells 基底細胞（basal cells）basal cells（基底細胞） 様の3亜型で、非角化型（旧分類の非角化癌・未分化癌undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma未分化癌（undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma）undifferentiated carcinoma / anaplastic carcinoma（未分化癌））が最多かつ大部分がEBV関連。
• 喉頭の非悪性病変 Non-Malignant Lesions 非悪性病変（Non-Malignant Lesions） Non-Malignant Lesions（非悪性病変） ：声帯結節 vocal cord nodule 声帯結節（vocal cord nodule） vocal cord nodule（声帯結節） はヘビースモーカー・歌手に生じる非炎症性反応で腫瘍ではない、喉頭乳頭腫laryngeal papilloma 喉頭乳頭腫（laryngeal papilloma）laryngeal papilloma（喉頭乳頭腫） はHPV 6・11関連で小児は多発・自然退縮spontaneous regression 自然退縮（spontaneous regression）spontaneous regression（自然退縮） しやすい。
• 喉頭癌laryngeal cancer 喉頭癌（laryngeal cancer）laryngeal cancer（喉頭癌） は40歳超の男性に多く大部分が扁平上皮癌で、喫煙・多量飲酒heavy drinking多量飲酒（heavy drinking）heavy drinking（多量飲酒）・アスベストasbestos アスベスト（asbestos）asbestos（アスベスト） 曝露が危険因子。
• 喉頭癌laryngeal cancer 喉頭癌（laryngeal cancer）laryngeal cancer（喉頭癌） の部位別予後：声門 Glottic 声門（Glottic） Glottic（声門） （最良）＞声門上 Supraglottic 声門上（Supraglottic） Supraglottic（声門上） （中間）＞声門下 subglottic 声門下（subglottic） subglottic（声門下） （最悪、リンパ豊富で早期症状に乏しい）。