敗血症性ショックにおける炎症・凝固障害・内皮機能障害

🧠 3つの系が同時に暴走する: 敗血症では「炎症」「凝固」「内皮」が別々ではなく一体で動く。健康な内皮は抗凝固・抗炎症の“ブレーキ”だが、敗血症でそのブレーキが外れ、3系がお互いを増幅する。

内皮機能障害

健康な内皮は 抗凝固＆抗炎症。敗血症でこれが反転する：

💡 グリコカリックスglycocalyx グリコカリックス（glycocalyx）glycocalyx（グリコカリックス） の破綻が最初の一歩。 内皮の内腔面を覆う糖鎖 glycan (sugar chain) 糖鎖（glycan (sugar chain)） glycan (sugar chain)（糖鎖） に富んだ層（グリコカリックスglycocalyxグリコカリックス（glycocalyx）glycocalyx（グリコカリックス））は透過性を調節し、白血球や血小板の付着を抑えている。敗血症ではヘパラナーゼなどがその主成分 main component 主成分（main component） main component（主成分） のヘパラン硫酸 heparan sulfate ヘパラン硫酸（heparan sulfate） heparan sulfate（ヘパラン硫酸） を切り離し、この破綻が内皮機能障害 endothelial dysfunction 内皮機能障害（endothelial dysfunction） endothelial dysfunction（内皮機能障害） の最初の徴候の一つとして現れて、炎症・血栓形成thrombus formation血栓形成（thrombus formation）thrombus formation（血栓形成）・透過性亢進を強める¹。

• 帰結:
  • 透過性↑
  • 浮腫
  • O₂ 拡散距離diffusion distance 拡散距離（diffusion distance）diffusion distance（拡散距離） ↑
  • 微小血管血栓症microvascular thrombosis微小血管血栓症（microvascular thrombosis）microvascular thrombosis（微小血管血栓症）

凝固と免疫のクロストーク

💡 凝固は最初“味方”、途中から“敵”。 凝固カスケードcoagulation cascade 凝固カスケード（coagulation cascade）coagulation cascade（凝固カスケード） は抗菌ペプチド antimicrobial peptide 抗菌ペプチド（antimicrobial peptide） antimicrobial peptide（抗菌ペプチド） を出し、フィブリンで病原体を閉じ込める防御でもある。しかし微小循環を塞ぎ始めると組織灌流 tissue perfusion 組織灌流（tissue perfusion） tissue perfusion（組織灌流） を奪い、害に転じる。

• 病原体は免疫細胞 immune cell免疫細胞（immune cell） immune cell（免疫細胞）・内皮 と 凝固を同時に活性化。
• 凝固は初め 有益:
  • 酵素カスケード → 抗菌ペプチドantimicrobial peptide抗菌ペプチド（antimicrobial peptide）antimicrobial peptide（抗菌ペプチド）
  • トロンビンが免疫細胞 immune cell 免疫細胞（immune cell） immune cell（免疫細胞） を活性化する。⚠️ 正確には、トロンビン自身がプロテアーゼとして免疫細胞 immune cell 免疫細胞（immune cell） immune cell（免疫細胞） の受容体を切断して働く——凝固で生じたトロンビンはプロテアーゼ活性化受容体1（PAR-1）を介して単球に作用し、組織因子tissue factor 組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子） の発現を増やす（凝固がさらに凝固を呼ぶ正のフィードバック）¹。
  • フィブリンが物理的バリアを形成し、好中球細胞外トラップneutrophil extracellular trap (NET) 好中球細胞外トラップ（neutrophil extracellular trap (NET)）neutrophil extracellular trap (NET)（好中球細胞外トラップ） （NETs）とともに病原体を閉じ込める。⚠️ NETsはフィブリンそのものではない。 NETsは好中球が放出する無細胞DNA cell-free DNA無細胞DNA（cell-free DNA） cell-free DNA（無細胞DNA）・ヒストン・抗菌蛋白の網で、血小板や赤血球が付着する足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） になり、フィブリノゲンなどの血漿蛋白 plasma proteins 血漿蛋白（plasma proteins） plasma proteins（血漿蛋白） も結合し、トロンビンによるフィブリン生成にも寄与する——フィブリンとNETsが組み合わさって病原体を捕らえる網になる¹。
• やがて 組織障害性に：凝固が微小循環を塞ぐ → 組織灌流tissue perfusion 組織灌流（tissue perfusion）tissue perfusion（組織灌流） ↓。この「最初は宿主に有益な免疫血栓症が、制御を失って全身化すると凝固検査 coagulation assay 凝固検査（coagulation assay） coagulation assay（凝固検査） の軽微な異常からDICDIC（disseminated intravascular coagulation）までの血栓・出血合併症を起こす」という捉え方は、敗血症の総説の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） でもある¹。
• 敗血症は 凝固↑＋線溶↓（自然免疫と連動）。補体系complement system 補体系（complement system）complement system（補体系） がこの両方向を同時に押す：
  • C5a → 凝固アクセル。 C5aがC5a受容体に結合すると、好中球と血管内皮に組織因子tissue factor 組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子） （TF）の発現が誘導され、外因系凝固extrinsic coagulation pathway 外因系凝固（extrinsic coagulation pathway）extrinsic coagulation pathway（外因系凝固） の起点そのものが炎症の場に作り出されると報告されている²。
  • C5a → 線溶ブレーキ。 同じC5aが肥満細胞・好塩基球basophil 好塩基球（basophil）basophil（好塩基球） にプラスミノゲンplasminogen プラスミノゲン（plasminogen）plasminogen（プラスミノゲン） 活性化因子インヒビター1（PAI-1PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1）の発現を誘導し、PAI-1がt-PA（組織プラスミノゲンアクチベータtissue plasminogen activator組織プラスミノゲンアクチベータ（tissue plasminogen activator）tissue plasminogen activator（組織プラスミノゲンアクチベータ））を上回る量となる。PAI-1はプラスミノゲン plasminogen プラスミノゲン（plasminogen） plasminogen（プラスミノゲン） ではなくプラスミノゲンplasminogen プラスミノゲン（plasminogen）plasminogen（プラスミノゲン） アクチベータの側を阻害するため、プラスミンplasmin プラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン） 生成が立ち上がらず線溶が抑えられる²。
  • ⚠️ 内皮に作用するのは「C5b単独」ではなく、C5b以降（C5b6・C7・C8・C9）が組み上がった終末補体複合体 C5b-9（膜侵襲複合体membrane attack complex (MAC)膜侵襲複合体（membrane attack complex (MAC)）membrane attack complex (MAC)（膜侵襲複合体）、MACMAC（Mycobacterium avium complex））である。 C5b-9が内皮細胞に作用すると細胞膜が小胞化して第Va因子の結合部位が露出し、内皮表面にプロトロンビナーゼ活性（トロンビンを作る足場 scaffold足場（scaffold） scaffold（足場））が立つ²。C5bはこの複合体の核となる断片名であり、それ単独で組織因子 tissue factor 組織因子（tissue factor） tissue factor（組織因子） を提示するわけではない。
• 正味：トロンビン↑、凝塊clot 凝塊（clot）clot（凝塊） 形成↑、アンチトロンビンantithrombinアンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン）/プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）/組織因子経路インヒビターtissue factor pathway inhibitor (TFPI) 組織因子経路インヒビター（tissue factor pathway inhibitor (TFPI)）tissue factor pathway inhibitor (TFPI)（組織因子経路インヒビター） （TFPI）↓ → 微小血栓microthrombi 微小血栓（microthrombi）microthrombi（微小血栓） → DIC リスク。
  • DICの臨床診断基準（2025年改訂ISTH顕性DIC overt DIC 顕性DIC（overt DIC） overt DIC（顕性DIC） スコア：血小板数 platelet count血小板数（platelet count） platelet count（血小板数）・DダイマーD-dimer Dダイマー（D-dimer）D-dimer（Dダイマー） 等・PTPT（prothrombin time）延長・フィブリノゲンの4項目、合計5点以上で顕性DIC overt DIC 顕性DIC（overt DIC） overt DIC（顕性DIC） に合致）は凝固系の低下と亢進が併存する病態（TTPTTP（thrombotic thrombocytopenic purpura）・HIT・DIC）に譲る。本稿ではDICへ至る機序（凝固アクセル・抗凝固ブレーキ・線溶ブレーキが同時に壊れる過程）を扱う³。
  • 💡 2025年のISTHの再定義は、この機序をそのまま定義に取り込んだ。 DICは「全身性の凝固活性化・線溶の調節不全 dysregulation調節不全（dysregulation） dysregulation（調節不全）・内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）を特徴とし微小血栓 microthrombi 微小血栓（microthrombi） microthrombi（微小血栓） 症をきたす後天性の病態で、無症候でありうる早期相early phase早期相（early phase）early phase（早期相）から出血や臓器障害を伴う進行相へ進む」とされ、早期相early phase 早期相（early phase）early phase（早期相） は基礎疾患ごとの基準で捉えるべきだとされた。敗血症から生じる早期相 early phase 早期相（early phase） early phase（早期相） の基準が、敗血症誘発性凝固障害sepsis-induced coagulopathy, SIC 敗血症誘発性凝固障害（sepsis-induced coagulopathy, SIC）sepsis-induced coagulopathy, SIC（敗血症誘発性凝固障害） （SIC）スコアである³。

合計4点以上でSICとし、そのうえで血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） とPT-INRの点数の合計が2を超えることを要する（＝凝固の2項目だけで3点以上が要り、SOFAの点で合計を底上げしただけではSICにならない）³。💡 SICは、どの臨床現場でも評価できるようすぐ測れる最小限の検査で組むという考え方で作られ（顕性DICovert DIC 顕性DIC（overt DIC）overt DIC（顕性DIC） スコアにあるDダイマー D-dimer Dダイマー（D-dimer） D-dimer（Dダイマー） とフィブリノゲンは項目に無い）、同じ文書は早期に拾えば顕性DIC overt DIC 顕性DIC（overt DIC） overt DIC（顕性DIC） への進行を防ぐ介入の時機を得られうるとしている³。

炎症促進・抗炎症の過程

• SIRS（全身性炎症反応症候群systemic inflammatory response syndrome, SIRS 全身性炎症反応症候群（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）systemic inflammatory response syndrome, SIRS（全身性炎症反応症候群） ＝炎症促進側）と CARS（代償性抗炎症反応症候群compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS 代償性抗炎症反応症候群（compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS）compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS（代償性抗炎症反応症候群） ＝抗炎症側）が拮抗。
• 敗血症誘発免疫抑制sepsis-induced immunosuppression敗血症誘発免疫抑制（sepsis-induced immunosuppression）sepsis-induced immunosuppression（敗血症誘発免疫抑制）:
  • 抗炎症細胞（T-reg、未熟な多形核白血球 polymorphonuclear leukocyte, PMNL 多形核白血球（polymorphonuclear leukocyte, PMNL） polymorphonuclear leukocyte, PMNL（多形核白血球） 〈PMN＝好中球〉、骨髄由来抑制細胞myeloid-derived suppressor cell (MDSC) 骨髄由来抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell (MDSC)）myeloid-derived suppressor cell (MDSC)（骨髄由来抑制細胞） 〈MDSC〉、M2）→ IL-10、TGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta）。
  • リンパ節：B 細胞・濾胞樹状細胞follicular dendritic cell, FDC 濾胞樹状細胞（follicular dendritic cell, FDC）follicular dendritic cell, FDC（濾胞樹状細胞） のアポトーシス。
  • 単球HLAHLA（human leukocyte antigen）発現↓＋PDL1↑。T 細胞が PD1 発現 → PDL1–PD1 相互作用 → T 細胞抑制/アポトーシス。T-reg/TH2↑ → T 細胞反応性↓。

急性・慢性の帰結

flowchart TD
  N["正常経過：炎症ピーク → 抗炎症上昇 → 収束 → 健康"] 
  S["敗血症の分岐"] --> A["強すぎ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytokine storm'>サイトカインストーム</span>→ 致死（COVID <span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute respiratory distress syndrome'>ARDS</span> 等）"]
  S --> B["持続炎症 → PICS（持続炎症・免疫抑制・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catabolism'>異化</span>症候群）"]
  S --> C["免疫抑制遷延 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='persistent infection'>持続感染</span>（週〜年）→ 死"]
  S --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased catabolism'>異化亢進</span> → 急性期は生存も<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cachexia'>悪液質</span>→ 死"]

• 正常経過：炎症促進ピーク → 抗炎症上昇 → 収束 → 健康。
• 敗血症の転帰:
  • 強すぎ → サイトカインストームcytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム） → 致死（例 COVID ARDS）。
  • 持続炎症 → 持続炎症・免疫抑制・異化catabolism 異化（catabolism）catabolism（異化） 症候群（PICS、persistent inflammation, immunosuppression & catabolism syndrome）。
  • 免疫抑制遷延 → 持続感染persistent infection 持続感染（persistent infection）persistent infection（持続感染） （週〜年）→ 死。
  • 異化亢進increased catabolism異化亢進（increased catabolism）increased catabolism（異化亢進） → 急性期は生存も 悪液質cachexia悪液質（cachexia）cachexia（悪液質） → 死。

まとめ