Physiology · 4.2

尿細管輸送過程。

Tubular transport processes.

応用トピック: ICUにおける急性腎障害の病態・診断・治療尿細管間質性疾患・嚢胞性腎疾患腎疾患の鑑別診断電解質異常急性尿細管間質性疾患慢性尿細管間質性疾患小児腎尿細管疾患

🧠 尿細管を1本の川として、上流（近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）, proximal tubule）から下流（集合管, collecting duct）へ「Na⁺の再吸収方法が段階的に変わっていく」物語として読む。近位では他の溶質と抱き合わせでNa⁺を回収し（漏れやすい上皮）、ヘンレの太い上行脚thick ascending limb太い上行脚（thick ascending limb）thick ascending limb（太い上行脚）では単独ポンプで濃度勾配を作り、遠位〜集合管ではホルモン（アルドステロン・ADH）による最終微調整fine tuning微調整（fine tuning）fine tuning（微調整）を行う——「上流ほど大量・大雑把、下流ほど少量・精密」という原則で全体を整理する。

糸球体濾過のダイナミクス

糸球体濾過glomerular filtration糸球体濾過（glomerular filtration）glomerular filtration（糸球体濾過）を駆動するのも2-07-functional-organization-of-microcirculation-and-its-control-control-ofと同じスターリング力だが、方向がBowman嚢へ向く。

NUP = (P_C - P_B) - (\pi_C - \pi_B)

	輸入端	輸出端
毛細血管静水圧capillary hydrostatic pressure毛細血管静水圧（capillary hydrostatic pressure）capillary hydrostatic pressure（毛細血管静水圧）（濾過）	53 mmHg	51 mmHg
毛細血管膠質浸透圧capillary oncotic pressure毛細血管膠質浸透圧（capillary oncotic pressure）capillary oncotic pressure（毛細血管膠質浸透圧）（再吸収）	−26 mmHg	−33 mmHg
Bowman嚢静水圧hydrostatic pressure静水圧（hydrostatic pressure）hydrostatic pressure（静水圧）（再吸収）	−12 mmHg	−12 mmHg
Bowman嚢膠質浸透圧oncotic pressure膠質浸透圧（oncotic pressure）oncotic pressure（膠質浸透圧）（濾過）	0 mmHg	0 mmHg
正味濾過圧net ultrafiltration pressure, NUP正味濾過圧（net ultrafiltration pressure, NUP）net ultrafiltration pressure, NUP（正味濾過圧）	15 mmHg	6 mmHg

💡 輸出端でNUPが下がるのは、濾過が進むにつれ毛細血管内Endocapillary毛細血管内（Endocapillary）Endocapillary（毛細血管内）の蛋白濃度（膠質浸透圧oncotic pressure膠質浸透圧（oncotic pressure）oncotic pressure（膠質浸透圧））が上昇し続けるから。濾過液には蛋白が含まれないため、血漿中の残った蛋白が相対的に濃縮され、輸出端に近づくほど再吸収方向の力（膠質浸透圧oncotic pressure膠質浸透圧（oncotic pressure）oncotic pressure（膠質浸透圧））が強くなり正味濾過圧net ultrafiltration pressure, NUP正味濾過圧（net ultrafiltration pressure, NUP）net ultrafiltration pressure, NUP（正味濾過圧）を圧迫する。

濾過障壁の性質（分子サイズmolecule size分子サイズ（molecule size）molecule size（分子サイズ）・負電荷）により、濾液の[塩類][有機小分子]は血漿とほぼ同じだが蛋白はほぼ含まれない（4-01-circulation-of-the-kidney-glomerular-filtration参照）。

尿生成の3過程

GFR\ 120\text{mL/分（180L/日）} \to \text{尿排泄 1-2 L/日}\quad(\text{濾過水の約99%が再吸収})

①濾過（糸球体）②再吸収（濾液から水・溶質を回収）③分泌（尿細管腔tubular lumen尿細管腔（tubular lumen）tubular lumen（尿細管腔）へ溶質を放出）——尿の量と組成は再吸収と分泌のバランスで決まる。

近位尿細管

濾過されたNa⁺の65-70%をここで再吸収する。「漏れやすい（leaky）」上皮のため大きな浸透圧・電気・pH勾配は作られず、浸透圧活性物質osmotically active substances浸透圧活性物質（osmotically active substances）osmotically active substances（浸透圧活性物質）の輸送に等量の水がついてくる。

前半：Na⁺と他物質との共輸送

flowchart TD
  A["管腔側：Na+/H+<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiporter'>対向輸送体</span>（Na+流入・H+流出）"]
  A --> B["CO2+H2O→（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbonic anhydrase'>炭酸脱水酵素</span>）→H2CO3→H++HCO3-"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basolateral side'>基底側</span>：Na+/K+-ATPaseがNa+を排出、1Na+/3HCO3-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cotransporter'>共輸送体</span>がHCO3-を排出"]
  C --> D["正味：Na+とHCO3-の再吸収、管腔pH低下"]

HCO₃⁻との共役： Na⁺/H⁺対向輸送体Na⁺/H⁺ antiporter対向輸送体（Na⁺/H⁺ antiporter）Na⁺/H⁺ antiporter（対向輸送体）で管腔側からNa⁺を取り込みH⁺を分泌。細胞内で炭酸脱水酵素carbonic anhydrase炭酸脱水酵素（carbonic anhydrase）carbonic anhydrase（炭酸脱水酵素）がCO₂+H₂O→H⁺+HCO₃⁻を触媒し、基底側basolateral side基底側（basolateral side）basolateral side（基底側）でNa⁺/K⁺-ATPasesodium-potassium ATPaseNa⁺/K⁺-ATPase（sodium-potassium ATPase）sodium-potassium ATPase（Na⁺/K⁺-ATPase）とNa⁺-3HCO₃⁻共輸送体cotransporter共輸送体（cotransporter）cotransporter（共輸送体）がそれぞれを排出——結果、H⁺分泌により管腔pHが低下する。
SGLT（sodium-glucose cotransporter、Na⁺-グルコース共輸送体cotransporter共輸送体（cotransporter）cotransporter（共輸送体））： SGLT2（近位曲部、1:1輸送、高濃度域を担う）とSGLT1（より下流、2Na⁺:1グルコースで低濃度でも効率よく回収）。グルコースはGLUT2で間質側へ、Na⁺はNa⁺/K⁺-ATPasesodium-potassium ATPaseNa⁺/K⁺-ATPase（sodium-potassium ATPase）sodium-potassium ATPase（Na⁺/K⁺-ATPase）で。管腔内intraluminal管腔内（intraluminal）intraluminal（管腔内）に生じる負電位がCl⁻の傍細胞輸送paracellular transport傍細胞輸送（paracellular transport）paracellular transport（傍細胞輸送）を駆動する。
アミノ酸・乳酸・リン酸との共役： 管腔側でNa⁺共輸送体cotransporter共輸送体（cotransporter）cotransporter（共輸送体）、基底側basolateral side基底側（basolateral side）basolateral side（基底側）でNa⁺/K⁺-ATPasesodium-potassium ATPaseNa⁺/K⁺-ATPase（sodium-potassium ATPase）sodium-potassium ATPase（Na⁺/K⁺-ATPase）。リン酸再吸収は副甲状腺ホルモンparathyroid hormone, PTH副甲状腺ホルモン（parathyroid hormone, PTH）parathyroid hormone, PTH（副甲状腺ホルモン）（parathyroid hormone, PTH、基底側basolateral side基底側（basolateral side）basolateral side（基底側）受容体→Gs→cAMP↑）により抑制される。
これらの機構で、近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）前半では濾過Na⁺の約20%のみが再吸収される。

後半：Cl⁻濃度勾配による駆動

前半でNa⁺が優先的に他物質と共に、水も伴って再吸収された結果、後半では管腔内intraluminal管腔内（intraluminal）intraluminal（管腔内）[Cl⁻]が上昇する——これが後半の再吸収を駆動する。

flowchart TD
  A["後半：管腔[Cl-]が上昇"] --> B["Cl-の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paracellular reabsorption'>傍細胞再吸収</span>→管腔に陽性電位が残る"]
  B --> C["Na+・K+・Ca2+が電位に従い傍細胞的にCl-を追う"]
  C --> D["間質浸透圧上昇→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Aquaporins'>アクアポリン</span>1(Aq1)経由で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='water reabsorption'>水再吸収</span>"]

近位尿細管再吸収を修飾する因子

因子	機序
アセタゾラミドacetazolamideアセタゾラミド（acetazolamide）acetazolamide（アセタゾラミド）	炭酸脱水酵素阻害carbonic anhydrase inhibition炭酸脱水酵素阻害（carbonic anhydrase inhibition）carbonic anhydrase inhibition（炭酸脱水酵素阻害）→Na⁺/HCO₃⁻再吸収阻害
水銀化合物mercury compound水銀化合物（mercury compound）mercury compound（水銀化合物）	アクアポリンAquaporinsアクアポリン（Aquaporins）Aquaporins（アクアポリン）阻害→水再吸収water reabsorption水再吸収（water reabsorption）water reabsorption（水再吸収）阻害
非再吸収性浸透物質（マンニトールmannitolマンニトール（mannitol）mannitol（マンニトール）、イヌリンinulinイヌリン（inulin）inulin（イヌリン）、過剰濾過hyperfiltration過剰濾過（hyperfiltration）hyperfiltration（過剰濾過）グルコース/ケトン体）	水を管腔内intraluminal管腔内（intraluminal）intraluminal（管腔内）に引き留め浸透圧利尿osmotic diuresis浸透圧利尿（osmotic diuresis）osmotic diuresis（浸透圧利尿）を起こす（糖尿病でみられる）

ヘンレループ

NaCl再吸収のさらに25%を担う。細い下行脚・上行脚は受動輸送passive transport受動輸送（passive transport）passive transport（受動輸送）のみ、太い上行脚thick ascending limb太い上行脚（thick ascending limb）thick ascending limb（太い上行脚）は能動輸送を行う。

部位	水透過性	溶質透過性	結果
細い下行脚	高い（Aq1）	低い	水のみ再吸収→管腔液は高浸透圧hyperosmolality高浸透圧（hyperosmolality）hyperosmolality（高浸透圧）化（内髄質で300→1200mOsm）
細い上行脚	低い（Aq1欠如）	NaCl・尿素に透過性	NaClが間質へ拡散→管腔液は低浸透圧化
太い上行脚thick ascending limb太い上行脚（thick ascending limb）thick ascending limb（太い上行脚）	低い（Aq1欠如、水再吸収water reabsorption水再吸収（water reabsorption）water reabsorption（水再吸収）なし）	能動輸送	溶質除去継続、管腔液はさらに低浸透圧化

太い上行脚の能動輸送機構

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basolateral side'>基底側</span>Na+/K+-ATPase→細胞内[Na+]低下"]
  A --> B["Na+/K+/2Cl-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cotransporter'>共輸送体</span>（管腔側）：1Na+2Cl-1K+を細胞内へ（K+は濃度勾配に逆らう）"]
  B --> C["K+/Cl-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cotransporter'>共輸送体</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basolateral side'>基底側</span>）でK+・Clを間質へ"]
  B --> D["ROMKチャネルでK+が管腔側へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='recycling'>再循環</span>→陽性電位形成"]
  D --> E["陽性電位が傍細胞的にNa+/K+/Ca2+の再吸収を駆動"]

フロセミドfurosemideフロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド）はNa⁺/K⁺/2Cl⁻共輸送体cotransporter共輸送体（cotransporter）cotransporter（共輸送体）を阻害する（ループ利尿薬loop diureticsループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬）の作用点target作用点（target）target（作用点））。
ROMKチャネルはアシドーシス（pH↓）で阻害される。

遠位曲尿細管

NaCl再吸収の5-7%を担う。管腔側のNa⁺/Cl⁻共輸送体cotransporter共輸送体（cotransporter）cotransporter（共輸送体）（チアジド系利尿薬thiazide diureticチアジド系利尿薬（thiazide diuretic）thiazide diuretic（チアジド系利尿薬）の標的）でNaClを取り込み、基底側basolateral side基底側（basolateral side）basolateral side（基底側）Na⁺/K⁺-ATPasesodium-potassium ATPaseNa⁺/K⁺-ATPase（sodium-potassium ATPase）sodium-potassium ATPase（Na⁺/K⁺-ATPase）でNa⁺を排出、Cl⁻チャネルでCl⁻を基底側basolateral side基底側（basolateral side）basolateral side（基底側）へ拡散させる。水は再吸収されないため、管腔液はさらに低浸透圧化する。DCTではCa²⁺再吸収（PTH調節）も行われる。

集合管系

Na⁺再吸収： 管腔側のENaC（epithelial sodium channel、上皮性Na⁺チャネル）を介する。ENaCはアルドステロンにより発現が増強される（→管腔陰性電位が増強）、ANPにより抑制される（→ナトリウム利尿natriuresisナトリウム利尿（natriuresis）natriuresis（ナトリウム利尿））。

K⁺分泌： 管腔陰性電位に依存し、管腔側K⁺チャネルを通って分泌される。アルドステロン↑→Na⁺再吸収↑→陰性電位↑→K⁺分泌↑という連動。アミロライドamilorideアミロライド（amiloride）amiloride（アミロライド）はENaCを阻害しNa⁺排泄を増やすがK⁺には影響しない。アシドーシスはK⁺分泌を抑制（体内にK⁺が貯留し高K血症, hyperkalemia）。

水再吸収water reabsorption水再吸収（water reabsorption）water reabsorption（水再吸収）： TDL下端からDCT終わりまでは水不透過性。接合尿細管connecting tubule接合尿細管（connecting tubule）connecting tubule（接合尿細管）から集合管にかけて、水透過性はバソプレシンvasopressinバソプレシン（vasopressin）vasopressin（バソプレシン）（ADH）が支配する——ADHが基底側basolateral side基底側（basolateral side）basolateral side（基底側）Gs共役V2受容体V2 receptorV2受容体（V2 receptor）V2 receptor（V2受容体）に結合→cAMP↑→PKA→アクアポリン2aquaporin-2 (AQP2)アクアポリン2（aquaporin-2 (AQP2)）aquaporin-2 (AQP2)（アクアポリン2）（aquaporin 2, Aq2）が細胞内小胞から管腔膜へ移行→水再吸収water reabsorption水再吸収（water reabsorption）water reabsorption（水再吸収）可能に。

参考：K⁺・Ca²⁺のセグメント別ハンドリング

セグメント	K⁺	Ca²⁺
近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）	傍細胞的再吸収（Cl⁻由来の陽性電位が駆動）	傍細胞的再吸収（同上）
太い上行脚thick ascending limb太い上行脚（thick ascending limb）thick ascending limb（太い上行脚）	Na⁺/K⁺/2Cl⁻共輸送体cotransporter共輸送体（cotransporter）cotransporter（共輸送体）で再吸収（アシドーシスがROMK1阻害→再吸収↑＝高K血症）	傍細胞的再吸収（K⁺再循環recycling再循環（recycling）recycling（再循環）由来の陽性電位が駆動）
集合管	Na⁺再吸収と連動して分泌（アルドステロン↑や酸血症↓で分泌↑/↓）	—
遠位曲尿細管distal convoluted tubule (DCT)遠位曲尿細管（distal convoluted tubule (DCT)）distal convoluted tubule (DCT)（遠位曲尿細管）	—	非共役の能動的経細胞輸送transcellular transport経細胞輸送（transcellular transport）transcellular transport（経細胞輸送）（管腔側Ca²⁺チャネルcalcium channelCa²⁺チャネル（calcium channel）calcium channel（Ca²⁺チャネル）＋基底側basolateral side基底側（basolateral side）basolateral side（基底側）Ca²⁺-ATPase、PTHとカルシトリオールcalcitriolカルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール）が促進）

グルコース： SGLTによる再吸収は約30mMで飽和する（正常血糖4-5mMには十分な余裕reserve余裕（reserve）reserve（余裕））。濾過量＝GFR×血漿グルコース濃度で決まる。

蛋白の回収： 近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）の管腔膜にあるメガリン・キュビリンcubilinキュビリン（cubilin）cubilin（キュビリン）複合体が濾液中の蛋白（アルブミンやインスリンなど蛋白結合物質）を認識しエンドサイトーシス/食作用phagocytosis食作用（phagocytosis）phagocytosis（食作用）的に回収する。

NaCl・水再吸収の全身性調節（総括）

因子	主な作用部位	効果
アンジオテンシンangiotensinアンジオテンシン（angiotensin）angiotensin（アンジオテンシン）II（angiotensin II）	近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）、TAL・DCT・集合管	Na⁺・Cl⁻・水（近位）、Na⁺（それ以降）の再吸収↑
アルドステロン	TAL・DCT・集合管（特にDCT・CDで強力）	主細胞のNa⁺/K⁺-ATPasesodium-potassium ATPaseNa⁺/K⁺-ATPase（sodium-potassium ATPase）sodium-potassium ATPase（Na⁺/K⁺-ATPase）↑・ENaC発現↑→Na⁺・Cl⁻再吸収↑
ANP	輸入細動脈拡張afferent vasodilation輸入細動脈拡張（afferent vasodilation）afferent vasodilation（輸入細動脈拡張）・輸出細動脈収縮efferent arteriole vasoconstriction輸出細動脈収縮（efferent arteriole vasoconstriction）efferent arteriole vasoconstriction（輸出細動脈収縮）	GFR↑→Na⁺・K⁺濾過↑→排泄↑
バソプレシンADHバソプレシン（ADH）ADH（バソプレシン）	集合管	血漿浸透圧plasma osmolality血漿浸透圧（plasma osmolality）plasma osmolality（血漿浸透圧）↑または血液量↓で分泌→Aq2発現↑→水再吸収water reabsorption水再吸収（water reabsorption）water reabsorption（水再吸収）↑

まとめ

近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）はNa⁺の65-70%を、他の溶質（HCO₃⁻、グルコース、アミノ酸、乳酸、リン酸）と抱き合わせで再吸収する「漏れやすい」上皮。
ヘンレループloop of Henleヘンレループ（loop of Henle）loop of Henle（ヘンレループ）はさらに25%を担い、太い上行脚thick ascending limb太い上行脚（thick ascending limb）thick ascending limb（太い上行脚）のNa⁺/K⁺/2Cl⁻共輸送体cotransporter共輸送体（cotransporter）cotransporter（共輸送体）（フロセミドfurosemideフロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド）の標的）が濃度勾配形成の主エンジン。
DCT（5-7%、チアジドthiazideチアジド（thiazide）thiazide（チアジド）標的）とENaC依存性の集合管がNa⁺再吸収の最終微調整fine tuning微調整（fine tuning）fine tuning（微調整）を行い、アルドステロンとADHがそれぞれNa⁺再吸収と水再吸収water reabsorption水再吸収（water reabsorption）water reabsorption（水再吸収）を全身性に制御する。
K⁺・Ca²⁺もセグメントごとに異なる機構で扱われ、アシドーシスはROMKを阻害しK⁺分泌/再吸収パターンを変化させる。