副腎皮質の機能。

🧠 副腎皮質は「外層outer layer外層（outer layer）outer layer（外層）から内層inner layer内層（inner layer）inner layer（内層）へ向かうにつれて、酵素セットcell-type-specific enzyme sortiment酵素セット（cell-type-specific enzyme sortiment）cell-type-specific enzyme sortiment（酵素セット）（特にCYP17・CYP11B2の有無）が変わるだけで最終産物ホルモンの種類が決まる」という1本のコレステロール加工ラインとして理解する。球状帯zona glomerulosa球状帯（zona glomerulosa）zona glomerulosa（球状帯）（CYP17なし→アルドステロン）・束状帯zona fasciculata束状帯（zona fasciculata）zona fasciculata（束状帯）（CYP17の水酸化活性のみ→コルチゾール）・網状帯zona reticularis網状帯（zona reticularis）zona reticularis（網状帯）（CYP17の水酸化＋リアーゼlyaseリアーゼ（lyase）lyase（リアーゼ）活性→アンドロゲン）という酵素発現の違いが、そのまま3層構造・3ホルモン群・特定酵素欠損症の症候群パターンの違いを説明する。

副腎

腎臓の上に位置する左右対の構造。

血流は皮質→髄質へ流れる——これにより髄質は皮質の情報を受け取り、皮質が髄質のNE・E合成を制御できる。

皮質の3層（外側から内側へ）

1. 球状帯zona glomerulosa球状帯（zona glomerulosa）zona glomerulosa（球状帯）（15%）： ミネラルコルチコイドmineralocorticoidミネラルコルチコイド（mineralocorticoid）mineralocorticoid（ミネラルコルチコイド）（mineralocorticoid、例：アルドステロン, aldosterone）を産生——最重要。
2. 束状帯zona fasciculata束状帯（zona fasciculata）zona fasciculata（束状帯）（75%）： グルココルチコイド（例：コルチゾール）を産生。
3. 網状帯zona reticularis網状帯（zona reticularis）zona reticularis（網状帯）（10%）： アンドロゲン（例：DHEA[S]）を産生。

3つのホルモン群

ホルモンの生合成

副腎皮質ホルモンはすべてステロイドであり疎水性——受動拡散passive diffusion受動拡散（passive diffusion）passive diffusion（受動拡散）で細胞膜を通過できるため貯蔵されず、コレステロールエステルcholesteryl esterコレステロールエステル（cholesteryl ester）cholesteryl ester（コレステロールエステル）（脂質滴lipid droplet脂質滴（lipid droplet）lipid droplet（脂質滴）に貯蔵）から合成される。コレステロールの供給源はLDL（低比重リポ蛋白, low-density lipoprotein）と酢酸からのde novo合成。

生合成biosynthesis生合成（biosynthesis）biosynthesis（生合成）を担う酵素は2ファミリー： ①CYP（シトクロムP450cytochrome P450, CYPシトクロムP450（cytochrome P450, CYP）cytochrome P450, CYP（シトクロムP450）オキシダーゼ, cytochrome P450 oxidase）、②HSD（ヒドロキシステロイド脱水素酵素, hydroxysteroid dehydrogenase）。ホルモン分泌の調節＝これら酵素の量・活性の調節を意味する。

CYP11A1： コレステロール側鎖切断酵素（cholesterol side-chain cleavage enzyme、コレステロール→プレグネノロンpregnenoloneプレグネノロン（pregnenolone）pregnenolone（プレグネノロン）, pregnenolone、ミトコンドリア内で反応）。細胞質からミトコンドリアへコレステロールを輸送する外膜輸送membrane transport膜輸送（membrane transport）membrane transport（膜輸送）蛋白StAR（steroidogenic acute regulatory protein）とCYP11A1が、生合成biosynthesis生合成（biosynthesis）biosynthesis（生合成）の律速段階rate-limiting step律速段階（rate-limiting step）rate-limiting step（律速段階）を構成する——ここが調節の標的となる。

flowchart TD
  A["コレステロール（細胞質、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid droplet'>脂質滴</span>由来）"] --> B["StARがミトコンドリアへ輸送"]
  B --> C["CYP11A1：側鎖切断（ミトコンドリア内）"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pregnenolone'>プレグネノロン</span>"]

球状帯細胞（ミネラルコルチコイド）

CYP11B2（アルドステロン合成酵素, aldosterone synthase）が3つの活性（11-水酸化・18-水酸化・18-酸化）を担う。CYP17酵素は発現しない——これが束状帯zona fasciculata束状帯（zona fasciculata）zona fasciculata（束状帯）との決定的な違い。

束状帯細胞（グルココルチコイド）

CYP11B2は発現せず、代わりにCYP17酵素（17-水酸化活性のみ、リアーゼlyaseリアーゼ（lyase）lyase（リアーゼ）活性なし）を持つ。CYP17＋CYP11B1→コルチゾール。

⭐ CYP11B2に活性がない場合（遺伝子変異）はアルドステロン合成のみが障害され、コルチゾール合成には影響しない。 一方CYP21A2が変異するとアルドステロン・コルチゾールの両方が障害される——酵素の「共有区間」がどこにあるかで臨床症候群clinical syndrome臨床症候群（clinical syndrome）clinical syndrome（臨床症候群）が変わる。

網状帯（アンドロゲン）

ここではCYP17が水酸化活性＋リアーゼlyaseリアーゼ（lyase）lyase（リアーゼ）活性の両方を持つ。DHEA(S)→アンドロステンジオンandrostenedioneアンドロステンジオン（androstenedione）androstenedione（アンドロステンジオン）（性腺でのテストステロン・エストラジオールの前駆体）。

ホルモンの分泌・輸送

コルチゾール・アルドステロンはいずれも疎水性物質であり血漿結合蛋白binding protein結合蛋白（binding protein）binding protein（結合蛋白）により血中に保持される。

[コルチゾール]総量は[アルドステロン]総量の1000倍以上、[コルチゾール]遊離型は[アルドステロン]遊離型の100倍以上。

合成グルココルチコイド： メチルプレドニゾロンmethylprednisoloneメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン）（GC活性＝10）、デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）（GC活性＝20）。血漿からの排除は主に肝臓での酸化・抱合による。

受容体機序

ステロイドホルモンsteroid hormoneステロイドホルモン（steroid hormone）steroid hormone（ステロイドホルモン）は疎水性のため細胞内へ容易に拡散し、核内のミネラルコルチコイド受容体mineralocorticoid receptorミネラルコルチコイド受容体（mineralocorticoid receptor）mineralocorticoid receptor（ミネラルコルチコイド受容体）またはグルココルチコイド受容体GCRグルココルチコイド受容体（GCR）GCR（グルココルチコイド受容体）に結合、DNA上のステロイド応答配列steroid response element, SREステロイド応答配列（steroid response element, SRE）steroid response element, SRE（ステロイド応答配列）に結合する。受容体結合receptor binding受容体結合（receptor binding）receptor binding（受容体結合）が遺伝子発現の修飾を刺激→転写因子が数百の遺伝子を上/下方調節downregulation下方調節（downregulation）downregulation（下方調節）する（数時間を要する）。

アルドステロン

受容体： ミネラルコルチコイド受容体MCRミネラルコルチコイド受容体（MCR）MCR（ミネラルコルチコイド受容体）。標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）： 腎主細胞、外分泌腺exocrine glands外分泌腺（exocrine glands）exocrine glands（外分泌腺）（汗腺・唾液腺の導管細胞duct cell導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞））、結腸上皮細胞intestinal epithelial cell腸上皮細胞（intestinal epithelial cell）intestinal epithelial cell（腸上皮細胞）。

⚠️ MCRはアルドステロン（MC）だけでなくコルチゾール（GC）にも結合できる。 [コルチゾール]遊離型は[アルドステロン]遊離型の100倍以上あるため、MCRは常にコルチゾールで飽和されているはずである——標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）はどうやってアルドステロンの増加を検知するのか？

解決策： 標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）は11β-HSD2によりコルチゾールをコルチゾン（MCRに結合できない）へ変換し除去する。これによりアルドステロンのみが受容体を活性化できる状態になる。

11β-HSD2の阻害： コルチゾールが除去されず持続的にMCR活性を維持する——症状は原発性アルドステロン症primary aldosteronism, PA原発性アルドステロン症（primary aldosteronism, PA）primary aldosteronism, PA（原発性アルドステロン症）に類似する（AME＝見かけ上のミネラルコルチコイドmineralocorticoidミネラルコルチコイド（mineralocorticoid）mineralocorticoid（ミネラルコルチコイド）過剰症候群, apparent mineralocorticoid excess）。

MCの効果： Na⁺再吸収↑→[Na⁺]血漿↑→浸透圧↑→ADH産生↑→水再吸収water reabsorption水再吸収（water reabsorption）water reabsorption（水再吸収）↑。K⁺・H⁺排泄↑→血漿アルカローシス・低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）。

アルドステロン持続投与とエスケープ現象

持続投与repeated/continuous dosing持続投与（repeated/continuous dosing）repeated/continuous dosing（持続投与）は一過性の低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）・アルカローシス→Na⁺再吸収↑を来すが、エスケープ機構escape mechanismエスケープ機構（escape mechanism）escape mechanism（エスケープ機構）が①Na⁺再吸収を抑制、②Na⁺排泄を増加させる。細胞外液extracellular fluid, ECF細胞外液（extracellular fluid, ECF）extracellular fluid, ECF（細胞外液）量・血圧の上昇→GFR↑（アルドステロンのNa⁺再吸収への直接効果direct effect直接効果（direct effect）direct effect（直接効果）を相殺cancellation相殺（cancellation）cancellation（相殺））→ナトリウム利尿natriuresisナトリウム利尿（natriuresis）natriuresis（ナトリウム利尿）（ANP効果）が生じる。

アルドステロン分泌の調節

血圧低下→Na⁺摂取低下・ECF量減少・交感神経緊張sympathetic tone交感神経緊張（sympathetic tone）sympathetic tone（交感神経緊張）亢進→レニン分泌renin secretionレニン分泌（renin secretion）renin secretion（レニン分泌）増加→アンジオテンシンangiotensinアンジオテンシン（angiotensin）angiotensin（アンジオテンシン）II産生。ACTHは出血・下痢などのストレスに応じてホルモン放出を増加させるため放出される。ANP（心房性ナトリウム利尿ペプチドatrial natriuretic peptide (ANP)心房性ナトリウム利尿ペプチド（atrial natriuretic peptide (ANP)）atrial natriuretic peptide (ANP)（心房性ナトリウム利尿ペプチド）, atrial natriuretic peptide）は高血液量/静脈還流に応じ心房で産生され、レニン分泌renin secretionレニン分泌（renin secretion）renin secretion（レニン分泌）を抑制→アンジオテンシンangiotensinアンジオテンシン（angiotensin）angiotensin（アンジオテンシン）II・アルドステロン減少→Na⁺排泄増加→血液量減少という逆方向に働く。

コルチゾール

コルチゾールはACTHのパルス状分泌pulsatile secretionパルス状分泌（pulsatile secretion）pulsatile secretion（パルス状分泌）に応じてバーストburstバースト（burst）burst（バースト）状に分泌される。最大のバーストburstバースト（burst）burst（バースト）は起床の2時間前に生じる。ストレス・疼痛レベルの上昇と一般に関連する。

💡 コルチゾールの効果の多くは「許容的permissive許容的（permissive）permissive（許容的）」——反応そのものを直接開始するのではなく、反応が起こることを可能にする。 例えばコルチゾールは糖原glycogen糖原（glycogen）glycogen（糖原）分解を直接刺激しないが、グルカゴンの糖原glycogen糖原（glycogen）glycogen（糖原）分解効果を増強する。

受容体： コルチゾール結合後、GCRはhsp（熱ショック蛋白, heat shock protein）から解離し核へ移行→多数の遺伝子発現を調節する。ほぼ全ての細胞がこの受容体を持つため、効果は多岐にわたる（以下13項目）。

コルチゾールの効果

1. 代謝効果

• 糖質代謝： GCは血漿[グルコース]↑。①肝臓での糖新生——コルチゾールの直接効果direct effect直接効果（direct effect）direct effect（直接効果）（糖新生関連酵素の発現↑）と、インスリンの糖新生抑制効果自体を抑制することによる間接効果（インスリンの糖原glycogen糖原（glycogen）glycogen（糖原）合成促進効果は抑制されない）。②末梢細胞（骨格筋・脂肪細胞adipocyte脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞））でのグルコース利用↓——GLUT4発現阻害とインスリンシグナル阻害による。
• 蛋白質代謝： 骨格筋・脂肪細胞adipocyte脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞）・リンパ組織で蛋白合成↓・分解（蛋白分解proteolysis蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解））↑により細胞内蛋白含量を減少させる。肝臓の蛋白合成は影響を受けないため血漿[蛋白]↑。蛋白分解proteolysis蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解）による血漿[アミノ酸]↑はそのまま肝臓の糖新生の基質となる。
• 脂質代謝lipid metabolism脂質代謝（lipid metabolism）lipid metabolism（脂質代謝）： 脂肪組織でのリポリシスlipolysisリポリシス（lipolysis）lipolysis（リポリシス）↑→FFA+グリセロール（糖新生の基質）。食欲/摂食↑→体脂肪↑だが、貯蔵部位storage site貯蔵部位（storage site）storage site（貯蔵部位）が末梢（四肢）から中心部へ移動——中心性肥満central obesity中心性肥満（central obesity）central obesity（中心性肥満）。これがコルチゾール過剰産生を認識する所見（「満月様顔貌moon face満月様顔貌（moon face）moon face（満月様顔貌）」）となる。

⚠️ 末梢組織ではリポリシスlipolysisリポリシス（lipolysis）lipolysis（リポリシス）、中心部では脂質蓄積lipid accumulation脂質蓄積（lipid accumulation）lipid accumulation（脂質蓄積）という逆方向の効果が同時に起こる。 これがCushing症候群の中心性肥満central obesity中心性肥満（central obesity）central obesity（中心性肥満）の機序。

2. 免疫抑制・抗炎症効果： 免疫応答の発現を妨げる（炎症作用を停止）。リソソーム膜の安定化（→免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）の脱顆粒degranulation脱顆粒（degranulation）degranulation（脱顆粒）↓）、毛細血管透過性capillary permeability毛細血管透過性（capillary permeability）capillary permeability（毛細血管透過性）↓、顆粒球遊走↓、発熱↓、サイトカイン・PG合成↓、抗原提示↓、COX・PLA2発現↓——全て免疫プロセスprocessプロセス（process）process（プロセス）の低下をもたらし、自己免疫・アナフィラキシー反応を軽減する（GC医薬品応用の根拠）。

3. カルシウム・骨代謝Renal Osteodystrophy骨代謝（Renal Osteodystrophy）Renal Osteodystrophy（骨代謝）： Ca²⁺吸収/再吸収は腎臓・消化管で生じる。コルチゾールはCa²⁺吸収/再吸収を抑制→低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）→PTH↑。骨代謝Renal Osteodystrophy骨代謝（Renal Osteodystrophy）Renal Osteodystrophy（骨代謝）では骨芽細胞のRANKリガンド発現↑→骨粗鬆osteoporosis骨粗鬆（osteoporosis）osteoporosis（骨粗鬆）症（骨がCa²⁺含量を失う）。

4. 結合組織： コラーゲン合成・線維芽細胞増殖↓→創傷治癒に影響し皮膚の線条形成を来す。

5. 胎児発達： CNS・網膜・消化管・肺などの正常発達にGCが必要。肺ではサーファクタント産生/分泌がGCの制御下にある——早期妊娠でサーファクタント産生を増やすためGCを追加投与することがある。

6. 分娩： GC（特に新生児自身が産生するGC）が分娩を開始させる。

7. 副腎髄質： GCがエピネフリン産生に必要なメチル基転移酵素methyltransferaseメチル基転移酵素（methyltransferase）methyltransferase（メチル基転移酵素）を活性化する（NE→[GC]→E）。GCがなければこの反応は起こらない——束状帯zona fasciculata束状帯（zona fasciculata）zona fasciculata（束状帯）でのGC産生が活性化されている場合にのみ成立する高濃度が必要。

8. 腺下垂体： GH産生/分泌↑。肝臓でのIGF-1産生は抑制される（IGF-1はGHの間接効果を担う）。

9. 胃： GCはプロスタグランジンの酸分泌acid secretion酸分泌（acid secretion）acid secretion（酸分泌）抑制効果を阻害→HCl（胃酸）産生↑。

10. CNS： 急性効果——記憶・学習・意欲・覚醒↑。慢性効果（GC長期曝露）——注意力・行動・柔軟性↓、うつ状態。

11. 負のフィードバック： CRH・ACTH産生への負のフィードバックによりコルチゾール産生を調節する。

12. 腎臓： GFR維持にコルチゾールが必要。集合管の不透水化も引き起こす→水再吸収water reabsorption水再吸収（water reabsorption）water reabsorption（水再吸収）不可（「コルチゾールはADHに拮抗する」）。

13. 許容効果permissive effects許容効果（permissive effects）permissive effects（許容効果）： それ自体で効果を増強するのではなく、何かの発現を増加させる——心臓のβ1受容体、血管のα1受容体など。GC産生が障害されるとこれら受容体の発現が減少し、通常の調節が機能しなくなる。

コルチゾール産生の調節

ACTHの効果： 即時活性（秒〜分：蛋白活性の変化）、後続反応（時間単位：蛋白発現の変化）、長期的帰結（日〜週単位：腺組織の総量に影響、質量↑）。

ストレスの3分類： ①身体的ストレス（外傷・骨折・手術・組織損傷tissue injury組織損傷（tissue injury）tissue injury（組織損傷）・疼痛・極端な寒冷/暑熱）、②心理的ストレス（情動・危険・悪い知らせ・視覚的経験）、③生化学的ストレス（低血糖・感染）。

⭐ グルココルチコイドとストレスの関係：ストレス感覚を抑制する全ての効果が生存にとって重要。 ストレス→CRH→ACTH→コルチゾール→糖新生・蛋白動員・脂肪動員fat mobilization脂肪動員（fat mobilization）fat mobilization（脂肪動員）・リソソーム安定化という一連の反応が、まさにストレス応答そのものを構成する。

副腎皮質機能異常の臨床症候群

Cushing症候群/病

長期の高コルチゾールhypercortisolism (elevated cortisol)高コルチゾール（hypercortisolism (elevated cortisol)）hypercortisolism (elevated cortisol)（高コルチゾール）曝露により生じる。

症状： 脱力（骨格筋蛋白含量↓）、血漿[グルコース]↑→糖尿病→インスリン↑、創傷治癒障害（GCの結合組織抑制効果）→線条形成、中心性肥満central obesity中心性肥満（central obesity）central obesity（中心性肥満）「満月様顔貌moon face満月様顔貌（moon face）moon face（満月様顔貌）」（症候群型）、ACTH高値時の色素沈着（MC1R経由）。[コルチゾール]が著増すると標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）がコルチゾールを完全に除去しきれずMC受容体も刺激される——Na⁺再吸収↑、水分摂取↑、尿量↑、平均血圧mean arterial pressure平均血圧（mean arterial pressure）mean arterial pressure（平均血圧）↑、細胞外液extracellular fluid, ECF細胞外液（extracellular fluid, ECF）extracellular fluid, ECF（細胞外液）量↑。

Conn症候群

アルドステロン（MC）の制御されない過剰産生。細胞外液extracellular fluid, ECF細胞外液（extracellular fluid, ECF）extracellular fluid, ECF（細胞外液）量↑、平均血圧mean arterial pressure平均血圧（mean arterial pressure）mean arterial pressure（平均血圧）↑↑、[Na⁺]血漿↑（水分摂取↑により[Na⁺]は正常化される）。低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）（脱力——膜電位への影響など）、アルカローシス。

Addison病

腺の破壊（炎症、結核、自己免疫過程）による。

• MC産生↓→平均血圧mean arterial pressure平均血圧（mean arterial pressure）mean arterial pressure（平均血圧）↓→血液量・細胞外液extracellular fluid, ECF細胞外液（extracellular fluid, ECF）extracellular fluid, ECF（細胞外液）量↓→高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）、代謝性アシドーシス。
• GC産生↓→ストレス抵抗性↓→血漿[グルコース]↓。
• 負のフィードバック欠如：ACTH（≈MSH）産生↑↑→メラノサイトmelanocyteメラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト）表面のMC1R→メラニン↑→色素沈着↑。

酵素欠損症

酵素欠損は先天性疾患（小児期に発見される）を引き起こす。

小児ではアンドロゲン産生↑により副腎性器症候群として認識される——二次性徴secondary sex characteristics二次性徴（secondary sex characteristics）secondary sex characteristics（二次性徴）が若年で発現・出現する（多毛hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）、頭髪後退retraction後退（retraction）retraction（後退）、アンドロゲン様紅潮flushing紅潮（flushing）flushing（紅潮）、乳房縮小、陰核肥大clitoromegaly陰核肥大（clitoromegaly）clitoromegaly（陰核肥大）など）。

まとめ

• 副腎皮質は球状帯zona glomerulosa球状帯（zona glomerulosa）zona glomerulosa（球状帯）（アルドステロン、CYP17なし）・束状帯zona fasciculata束状帯（zona fasciculata）zona fasciculata（束状帯）（コルチゾール、CYP17の水酸化活性のみ）・網状帯zona reticularis網状帯（zona reticularis）zona reticularis（網状帯）（アンドロゲン、CYP17の水酸化+リアーゼlyaseリアーゼ（lyase）lyase（リアーゼ）活性）の3層構造で、CYP11A1/StARが生合成biosynthesis生合成（biosynthesis）biosynthesis（生合成）の律速段階rate-limiting step律速段階（rate-limiting step）rate-limiting step（律速段階）。
• アルドステロンはMCRを介しNa⁺再吸収・K⁺/H⁺排泄を促進するが、標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）は11β-HSD2でコルチゾールを不活化しMCRの特異性を確保している。
• コルチゾールは糖質・蛋白・脂質代謝lipid metabolism脂質代謝（lipid metabolism）lipid metabolism（脂質代謝）、免疫抑制、Ca²⁺/骨代謝Renal Osteodystrophy骨代謝（Renal Osteodystrophy）Renal Osteodystrophy（骨代謝）、CNS、腎臓など13系統に及ぶ多面的効果を持ち、多くは許容効果permissive effects許容効果（permissive effects）permissive effects（許容効果）として働く。ACTH-CRH軸とストレスがその産生を統合的に調節する。
• Cushing症候群/病（コルチゾール過剰）、Conn症候群（アルドステロン過剰）、Addison病Addison diseaseAddison病（Addison disease）Addison disease（Addison病）（副腎機能不全renal failure腎機能不全（renal failure）renal failure（腎機能不全））、CYP21A2/CYP11B1欠損症（副腎性器症候群）はいずれもこの酵素・フィードバック構造の破綻として整理できる。