視床下部-下垂体系。成長ホルモンとソマトメジン。

🧠 下垂体は「後葉posterior lobe後葉（posterior lobe）posterior lobe（後葉）＝神経の延長（軸索終末axon terminal軸索終末（axon terminal）axon terminal（軸索終末）からの直接分泌）、前葉＝門脈循環portal circulation門脈循環（portal circulation）portal circulation（門脈循環）を介したホルモンリレー」という2つの異なる配線方式を持つ内分泌の司令塔として理解する。前葉では視床下部の放出ホルモンreleasing hormone, RH放出ホルモン（releasing hormone, RH）releasing hormone, RH（放出ホルモン）→下垂体ホルモンpituitary hormone下垂体ホルモン（pituitary hormone）pituitary hormone（下垂体ホルモン）→末梢腺ホルモンという3層カスケードが繰り返され、末梢ホルモンperipheral hormone末梢ホルモン（peripheral hormone）peripheral hormone（末梢ホルモン）が上位upper上位（upper）upper（上位）を負にフィードバックする。GHだけは末梢の「肝臓産生IGF-1」という変則的な仲介mediate仲介（mediate）mediate（仲介）者を挟む点が特徴的。

下垂体

成人で0.6g。内分泌学のマスター腺master glandマスター腺（master gland）master gland（マスター腺）——多数のホルモンを産生し末梢内分泌腺endocrine glands内分泌腺（endocrine glands）endocrine glands（内分泌腺）の機能を制御する。頭蓋底（トルコ鞍sella turcicaトルコ鞍（sella turcica）sella turcica（トルコ鞍）, sella turcica）に位置し、下垂体茎pituitary stalk下垂体茎（pituitary stalk）pituitary stalk（下垂体茎）を介して視床下部と連結する（視交叉の近傍）。

下垂体後葉

• 軸索終末axon terminal軸索終末（axon terminal）axon terminal（軸索終末）を含む。
• 視床下部の室傍核paraventricular nucleus室傍核（paraventricular nucleus）paraventricular nucleus（室傍核）・視索上核supraoptic nucleus視索上核（supraoptic nucleus）supraoptic nucleus（視索上核）には大細胞性分泌ニューロンmagnocellular neurosecretory cell大細胞性分泌ニューロン（magnocellular neurosecretory cell）magnocellular neurosecretory cell（大細胞性分泌ニューロン）があり、その軸索を下垂体茎pituitary stalk下垂体茎（pituitary stalk）pituitary stalk（下垂体茎）を通じて後葉posterior lobe後葉（posterior lobe）posterior lobe（後葉）へ送る。
• これらのニューロンはペプチドホルモンpeptide hormoneペプチドホルモン（peptide hormone）peptide hormone（ペプチドホルモン）（ADH・オキシトシン）を産生し、軸索終末axon terminal軸索終末（axon terminal）axon terminal（軸索終末）から血中へ放出する——神経分泌neurocrine secretion神経分泌（neurocrine secretion）neurocrine secretion（神経分泌）。
• ニューロンにAPが生じると、線維を伝わってこれがホルモン放出の刺激となる（CNSにより制御）。

下垂体前葉

• ラトケ嚢Rathke's pouchラトケ嚢（Rathke's pouch）Rathke's pouch（ラトケ嚢）由来。
• 血管に富む腺組織。
• 視床下部の小細胞性核parvocellular nucleus小細胞性核（parvocellular nucleus）parvocellular nucleus（小細胞性核）が様々なホルモンを産生する。
• ホルモン産生細胞：好酸性細胞acidophil好酸性細胞（acidophil）acidophil（好酸性細胞）・好塩基性細胞basophilic cell (pituitary basophil)好塩基性細胞（basophilic cell (pituitary basophil)）basophilic cell (pituitary basophil)（好塩基性細胞）・嫌色素性細胞chromophobe嫌色素性細胞（chromophobe）chromophobe（嫌色素性細胞）。

下垂体ホルモン

GH/プロラクチンファミリー

• 体性向性細胞somatotropic cell体性向性細胞（somatotropic cell）somatotropic cell（体性向性細胞）→ 成長ホルモンgrowth hormone (GH)成長ホルモン（growth hormone (GH)）growth hormone (GH)（成長ホルモン）： 胎盤は胎盤性GHを分泌し、これが母体下垂体のGH分泌を抑制することがある（負のフィードバック）。
• 乳腺向性細胞mammotropic/lactotrope cell乳腺向性細胞（mammotropic/lactotrope cell）mammotropic/lactotrope cell（乳腺向性細胞）→ プロラクチン： 乳汁産生（授乳）、乳腺の成長・発達を担う。

⚠️ 最も頻度の高いホルモン産生性下垂体腫瘍はプロラクチノーマProlactinomaプロラクチノーマ（Prolactinoma）Prolactinoma（プロラクチノーマ）。 プロラクチン過剰産生により、男性では女性化乳房gynecomastia女性化乳房（gynecomastia）gynecomastia（女性化乳房）、女性では自然乳汁漏出spontaneous galactorrhea自然乳汁漏出（spontaneous galactorrhea）spontaneous galactorrhea（自然乳汁漏出）を来す。

胎盤はヒト絨毛性ソマトマンモトロピンhuman chorionic somatomammotropin, hCSヒト絨毛性ソマトマンモトロピン（human chorionic somatomammotropin, hCS）human chorionic somatomammotropin, hCS（ヒト絨毛性ソマトマンモトロピン）を分泌する——ヒト体内で分泌量が最大のホルモンで、血中グルコース・アミノ酸濃度の上昇に寄与しうるが、正常妊娠はhCS非存在下でも成立しうる。

糖蛋白ファミリー

このファミリーのホルモンは2つのサブユニットから構成される：αサブユニット（全ホルモンで共通）、βサブユニット（各ホルモンで異なり特異性を与える）。

• 甲状腺刺激性細胞→甲状腺刺激ホルモンthyroid-stimulating hormone (TSH)甲状腺刺激ホルモン（thyroid-stimulating hormone (TSH)）thyroid-stimulating hormone (TSH)（甲状腺刺激ホルモン）
• 性腺刺激性細胞（単一/二重ホルモン産生）：
  • 卵胞刺激ホルモンfollicle-stimulating hormone, FSH卵胞刺激ホルモン（follicle-stimulating hormone, FSH）follicle-stimulating hormone, FSH（卵胞刺激ホルモン）： 卵巣（顆粒膜細胞granulosa cell顆粒膜細胞（granulosa cell）granulosa cell（顆粒膜細胞）, granulosa cell）で卵胞発育follicular development卵胞発育（follicular development）follicular development（卵胞発育）を刺激、精巣（セルトリ細胞Sertoli cellsセルトリ細胞（Sertoli cells）Sertoli cells（セルトリ細胞）, Sertoli cell）で精子形成を調節。
  • 黄体形成ホルモンluteinizing hormone, LH黄体形成ホルモン（luteinizing hormone, LH）luteinizing hormone, LH（黄体形成ホルモン）： 卵巣（莢膜細胞theca cell莢膜細胞（theca cell）theca cell（莢膜細胞）, theca cell）、精巣（ライディッヒ細胞Leydig cellsライディッヒ細胞（Leydig cells）Leydig cells（ライディッヒ細胞）, Leydig cell）に作用。

POMC（プロオピオメラノコルチン, proopiomelanocortin）ファミリー

POMCは241アミノ酸残基amino acid residueアミノ酸残基（amino acid residue）amino acid residue（アミノ酸残基）からなる前駆ポリペプチド（プロホルモン, prohormone）で、様々な部位で切断され複数のペプチドホルモンpeptide hormoneペプチドホルモン（peptide hormone）peptide hormone（ペプチドホルモン）を生む。

💡 POMCの語源が構成要素をそのまま説明する： -pro（切断される前駆体）、-opio（β-エンドルフィンendorphinエンドルフィン（endorphin）endorphin（エンドルフィン）＝オピオイド）、-melano（α-MSH＝メラノサイトmelanocyteメラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト）刺激ホルモン, melanocyte-stimulating hormone）、-cortin（ACTH＝副腎皮質刺激ホルモンadrenocorticotropic hormone, ACTH副腎皮質刺激ホルモン（adrenocorticotropic hormone, ACTH）adrenocorticotropic hormone, ACTH（副腎皮質刺激ホルモン）, adrenocorticotropic hormone）。

• 副腎皮質刺激性細胞→ACTH： 主な効果は副腎皮質、特に東状帯に対して発揮される。東状帯はグルココルチコイド（最重要：コルチゾール）を産生する。
• β-エンドルフィンendorphinエンドルフィン（endorphin）endorphin（エンドルフィン）： 神経伝達物質かつホルモンとして、空腹感・性行動などに関連する。
• α-メラノサイトmelanocyteメラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト）刺激ホルモン： 皮膚の色素沈着・毛髪のメラニン産生/放出を担う。ACTHの最初の13アミノ酸と同一——両者は密接に関連する。

⚠️ 深刻なACTH過剰産生は皮膚色素沈着cutaneous hyperpigmentation皮膚色素沈着（cutaneous hyperpigmentation）cutaneous hyperpigmentation（皮膚色素沈着）（Addison病Addison diseaseAddison病（Addison disease）Addison disease（Addison病）, Addison’s disease）を来し、生命を脅かす。 副腎の破壊→コルチゾール産生なし→負のフィードバック消失によるACTH著増（患者は生存できない）という機序による。

下垂体ホルモン分泌の調節

2つの最重要調節因子：

1. 視床下部： 放出ホルモンreleasing hormone, RH放出ホルモン（releasing hormone, RH）releasing hormone, RH（放出ホルモン）・放出抑制ホルモンrelease-inhibiting hormone, RIH放出抑制ホルモン（release-inhibiting hormone, RIH）release-inhibiting hormone, RIH（放出抑制ホルモン）——下垂体の特殊な門脈循環portal circulation門脈循環（portal circulation）portal circulation（門脈循環）を介する。
2. 末梢からの負のフィードバック： 標的腺（組織）で産生されるホルモンによる。

下垂体の門脈循環

視床下部にはRH・RIHを産生するニューロンの細胞体があり、その軸索を正中隆起median eminence正中隆起（median eminence）median eminence（正中隆起）へ送る。ここに毛細血管床capillary bed毛細血管床（capillary bed）capillary bed（毛細血管床）があり、ニューロンはその産物を循環へ分泌する。腺下垂体には第2の毛細血管網capillary network毛細血管網（capillary network）capillary network（毛細血管網）があり、これが直列serial (organ architecture, vs. parallel)直列（serial (organ architecture, vs. parallel)）serial (organ architecture, vs. parallel)（直列）に連結している——これが門脈循環portal circulation門脈循環（portal circulation）portal circulation（門脈循環）。

flowchart TD
  A["視床下部：RH/RIH産生ニューロン"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='median eminence'>正中隆起</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='capillary bed'>毛細血管床</span>へ分泌"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='portal vessels'>下垂体門脈</span>循環"]
  C --> D["腺下垂体の第2<span class='jp-term jp-term-diagram' title='capillary network'>毛細血管網</span>"]
  D --> E["前葉ホルモン産生細胞を刺激/抑制"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pituitary hormone'>下垂体ホルモン</span>分泌"]
  F --> G["末梢<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endocrine glands'>内分泌腺</span>"]
  G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral hormone'>末梢ホルモン</span>分泌"]
  H -->|"負のフィードバック"| A
  H -->|"負のフィードバック"| E

視床下部ホルモンと腺下垂体への作用

⭐ GnRHのパルス状分泌pulsatile secretionパルス状分泌（pulsatile secretion）pulsatile secretion（パルス状分泌）の必要性は臨床応用clinical applications臨床応用（clinical applications）clinical applications（臨床応用）に直結する。 持続的なGnRH作動薬投与は逆に脱感作desensitization脱感作（desensitization）desensitization（脱感作）を起こしLH↓→テストステロン↓を来す（例：ブセレリン buserelinによる前立腺癌治療）。

ドパミンは前葉からのプロラクチン分泌を抑制する。プロラクチンは通常恒常的に（刺激なしで）分泌されるが、ドパミンがD2（Gi）受容体を介して下方調節downregulation下方調節（downregulation）downregulation（下方調節）する→TRH・VIP・新生児の吸啜刺激suckling吸啜刺激（suckling）suckling（吸啜刺激）はいずれもプロラクチン放出を促進する。

成長ホルモン（GH）

GHの調節

• GHは約2時間ごとのパルス状分泌pulsatile secretionパルス状分泌（pulsatile secretion）pulsatile secretion（パルス状分泌）パターンを示し、睡眠中に最高濃度（日中は最低）となる。小児期・思春期でより多く分泌される。
• 分泌刺激： GHRH、低血糖（[グルコース]↓）、絶食（グレリンghrelinグレリン（ghrelin）ghrelin（グレリン））、睡眠、ストレス、身体運動、塩基性アミノ酸basic amino acid塩基性アミノ酸（basic amino acid）basic amino acid（塩基性アミノ酸）、α2アドレナリン作動薬adrenergic agonistアドレナリン作動薬（adrenergic agonist）adrenergic agonist（アドレナリン作動薬）（クロニジンclonidineクロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン））。
• 分泌抑制： ソマトスタチン、高血糖（[グルコース]↑）、血中[FFA]増加。

GHの負のフィードバック制御：

1. GHRHが視床下部自身からの分泌を抑制する。
2. ソマトメジンSomatomedinsソマトメジン（Somatomedins）Somatomedins（ソマトメジン）IGF-1（insulin-like growth factor 1）（GHの結果として肝臓で産生されるインスリン様成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）1）が腺下垂体へ戻りGH放出を抑制する。
3. GH・IGF-1がソマトスタチンの放出を活性化し、GH放出を抑制する。

GH受容体シグナル伝達

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth hormone receptor, GHR'>GH受容体</span>への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand binding'>リガンド結合</span>"] --> B["JAK2キナーゼ活性化"]
  A --> C["Shc-Grb2-SOS-Ras経路"]
  B --> D["STAT5がリン酸化される"]
  D --> E["STAT5が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dimerization'>二量体化</span>し核へ移行"]
  C --> F["MAPKカスケード"]
  E --> G["遺伝子発現制御"]
  F --> G
  G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Somatomedins'>ソマトメジン</span>産生（IGF-1、IGF-2、GH等）"]

GH受容体growth hormone receptor, GHRGH受容体（growth hormone receptor, GHR）growth hormone receptor, GHR（GH受容体）はサイトカイン受容体cytokine receptorサイトカイン受容体（cytokine receptor）cytokine receptor（サイトカイン受容体）で、リガンド結合ligand bindingリガンド結合（ligand binding）ligand binding（リガンド結合）によりJAK2キナーゼおよび/またはGrb2-SOS-Ras経路（→MAPKカスケード→遺伝子発現）を活性化する。JAK2経路がより重要——チロシンキナーゼ機構を用いるサイトカインシグナル伝達経路signal transduction pathwayシグナル伝達経路（signal transduction pathway）signal transduction pathway（シグナル伝達経路）である。JAK2活性化時の主要基質はSTAT5で、リン酸化後に二量体化dimerization二量体化（dimerization）dimerization（二量体化）・核移行nuclear translocation核移行（nuclear translocation）nuclear translocation（核移行）し、特定遺伝子（IGF-1・IGF-2・GH自体などソマトメジンSomatomedinsソマトメジン（Somatomedins）Somatomedins（ソマトメジン）の産生）の発現を増加させる。

GHの効果

急性（代謝性）効果——GHが直接引き起こす：

• グルカゴン分泌↑・組織のグルコース取り込み↓→血漿[グルコース]↑
• 脂肪細胞adipocyte脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞）を標的とした脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）（リポリシスlipolysisリポリシス（lipolysis）lipolysis（リポリシス）, lipolysis）↑→血漿[FFA]↑
• 組織のアミノ酸取り込み↑、蛋白合成↑

慢性効果——ソマトメジンSomatomedinsソマトメジン（Somatomedins）Somatomedins（ソマトメジン）を介した間接的な成長作用：

• 骨の長軸方向の成長（径・石灰化↑）
• 軟骨細胞chondrocytes軟骨細胞（chondrocytes）chondrocytes（軟骨細胞）分化↑
• コラーゲン合成↑
• ムコ多糖mucopolysaccharideムコ多糖（mucopolysaccharide）mucopolysaccharide（ムコ多糖）合成↑
• 諸臓器の成長↑

💡 成長にはGH以外にインスリン（＋適切な代謝的背景）、甲状腺ホルモン、副腎皮質ホルモン、性ステロイド（適切なタイミングで）も必要。 GH単独では成長は完結しない。

GH分泌異常

ソマトメジン

GHにより刺激されるホルモン群で、（大半が）細胞の成長・分裂を促進する。局所成長因子local growth factor局所成長因子（local growth factor）local growth factor（局所成長因子）であり、GHの間接的作用を担う。

• 標的組織target tissue標的組織（target tissue）target tissue（標的組織）自身で産生される。
• 肝臓では特殊なケース：GH→IGF-1が循環へ入る（ホルモンとして働く）。
  • 負のフィードバック：[ソマトスタチン]↑=GH放出を抑制。
  • 血漿中に結合蛋白binding protein結合蛋白（binding protein）binding protein（結合蛋白）を持つ。
  • GH→IGF-1（別名ソマトメジンSomatomedinsソマトメジン（Somatomedins）Somatomedins（ソマトメジン）C）→成長。

GHの急性効果と慢性効果の関係

GHとソマトメジンSomatomedinsソマトメジン（Somatomedins）Somatomedins（ソマトメジン）は絶食との間に複雑な関係を持つ——絶食はGHを刺激すると同時にソマトメジンSomatomedinsソマトメジン（Somatomedins）Somatomedins（ソマトメジン）の産生を抑制する。したがって、十分に食べていない成長期の子供はGH量が多くてもソマトメジンSomatomedinsソマトメジン（Somatomedins）Somatomedins（ソマトメジン）量は少なく、栄養が十分な場合ほど成長できない。

⚠️ 絶食時：GH↑だがGH受容体growth hormone receptor, GHRGH受容体（growth hormone receptor, GHR）growth hormone receptor, GHR（GH受容体）密度↓・IGF-1産生↓・[IGF-1結合蛋白binding protein結合蛋白（binding protein）binding protein（結合蛋白）]↑。 つまりGHは絶食時の血漿[グルコース]維持には寄与するが、この条件下では成長を誘導しない——「GHが上がっている＝成長している」ではない点に注意。

GH系の破綻パターン

まとめ

• 下垂体後葉posterior pituitary下垂体後葉（posterior pituitary）posterior pituitary（下垂体後葉）は視床下部大細胞性ニューロンmagnocellular neurons大細胞性ニューロン（magnocellular neurons）magnocellular neurons（大細胞性ニューロン）の軸索終末axon terminal軸索終末（axon terminal）axon terminal（軸索終末）から直接ADH・オキシトシンを分泌し（神経分泌neurocrine secretion神経分泌（neurocrine secretion）neurocrine secretion（神経分泌））、前葉は門脈循環portal circulation門脈循環（portal circulation）portal circulation（門脈循環）を介した視床下部RH/RIH→下垂体ホルモンpituitary hormone下垂体ホルモン（pituitary hormone）pituitary hormone（下垂体ホルモン）→末梢ホルモンperipheral hormone末梢ホルモン（peripheral hormone）peripheral hormone（末梢ホルモン）という3層カスケードで働く。
• 前葉ホルモンはGH/プロラクチン、糖蛋白（TSH・FSH・LH、共通αサブユニット＋特異的βサブユニット）、POMC由来（ACTH・α-MSH・β-エンドルフィンendorphinエンドルフィン（endorphin）endorphin（エンドルフィン））の3ファミリーに分類される。
• GHはGHRH（促進）・ソマトスタチン（抑制）・IGF-1（負のフィードバック）の3層制御を受け、急性代謝効果（直接）と慢性成長効果（IGF-1を介した間接効果）を持つ。JAK2-STAT5経路が主要なシグナル伝達経路signal transduction pathwayシグナル伝達経路（signal transduction pathway）signal transduction pathway（シグナル伝達経路）。
• 絶食はGH↑とIGF-1↓を同時に起こすため、GH高値が必ずしも成長を意味しない。GH過不足の病態（小人症・巨人症Gigantism巨人症（Gigantism）Gigantism（巨人症）・先端巨大症acromegaly先端巨大症（acromegaly）acromegaly（先端巨大症））とGH系の各段階の欠損パターンを区別することが臨床的に重要。