Physiology · 7.3

甲状腺ホルモン（T3/T4）の産生と作用。その分泌の調節。

Production and effects of thyroid hormones (T3/T4). The regulation of their secretion.

応用トピック: 甲状腺の炎症性疾患・変性疾患・腫瘍甲状腺疾患の症状・診断・治療甲状腺機能亢進症甲状腺機能低下症甲状腺腫瘍甲状腺炎妊娠に伴う生理的変化（腎・内分泌系）小児甲状腺疾患甲状腺疾患甲状腺腫（goiter）の症状・診断・治療甲状腺の良性疾患と治療

🧠 甲状腺ホルモンの一生は「ヨウ素化→カップリングcouplingカップリング（coupling）coupling（カップリング）→貯蔵（コロイドcolloidコロイド（colloid）colloid（コロイド）, colloid）→エンドサイトーシスで取り出し→末梢でT4からT3への変換」という一本道として理解する。同じチロシン2分子の組み合わせでも、内側の環にヨウ素が残るか外側の環に残るかだけでT3（活性）とrT3（不活性）が分かれる——「どちらの環から脱ヨウ素するか」というディーヨウド化酵素の違いが活性化と不活性化を分ける唯一のスイッチ。

甲状腺の解剖

峡部Isthmus峡部（Isthmus）Isthmus（峡部）で連結された2葉が気管の前面に位置する。生理的重量15〜20g。濾胞サイズ200〜300μm。濾胞の内腔は均一な好酸性物質＝コロイドcolloidコロイド（colloid）colloid（コロイド）（甲状腺上皮細胞が分泌するサイログロブリンthyroglobulin, Tgサイログロブリン（thyroglobulin, Tg）thyroglobulin, Tg（サイログロブリン）を含む）で満たされる。サイログロブリンthyroglobulin, Tgサイログロブリン（thyroglobulin, Tg）thyroglobulin, Tg（サイログロブリン）（コロイドcolloidコロイド（colloid）colloid（コロイド））の濾胞間領域でのエンドサイトーシスによりホルモン合成が行われる。

甲状腺ホルモン

甲状腺濾胞thyroid follicle甲状腺濾胞（thyroid follicle）thyroid follicle（甲状腺濾胞）上皮細胞で産生・分泌される。サイロキシンthyroxine, T4サイロキシン（thyroxine, T4）thyroxine, T4（サイロキシン）とトリヨードサイロニンtriiodothyronine, T3トリヨードサイロニン（triiodothyronine, T3）triiodothyronine, T3（トリヨードサイロニン）が2つの活性型ホルモン。T3はT4に対し外環（5’位）のヨウ素が1つ欠けた構造——内環からヨウ素が欠けると活性を失う。T3はT4より活性が高いが、分泌量ははるかにT4の方が多い。2分子のチロシンに由来し、ベンジル環benzene ringベンジル環（benzene ring）benzene ring（ベンジル環）により疎水性となり細胞膜を拡散できる。

甲状腺ホルモンの合成

合成にはヨウ素が必須——欠乏すると正常なホルモン合成が成立しない。合成は2つの主過程からなる：①ヨウ素化iodinationヨウ素化（iodination）iodination（ヨウ素化）（ヨウ素がホルモン分子に取り込まれる。サイログロブリンthyroglobulin, Tgサイログロブリン（thyroglobulin, Tg）thyroglobulin, Tg（サイログロブリン）の一部としてペプチド結合したアミノ酸で生じる）、②カップリングcouplingカップリング（coupling）coupling（カップリング）（修飾された2つのチロシンが結合しホルモンを形成）。

単一ヨウ素化iodinationヨウ素化（iodination）iodination（ヨウ素化）→モノヨードチロシンmonoiodotyrosine, MITモノヨードチロシン（monoiodotyrosine, MIT）monoiodotyrosine, MIT（モノヨードチロシン）
二重ヨウ素化iodinationヨウ素化（iodination）iodination（ヨウ素化）→ジヨードチロシンdiiodotyrosine, DITジヨードチロシン（diiodotyrosine, DIT）diiodotyrosine, DIT（ジヨードチロシン）
DIT+DIT→T4（縮合condensation縮合（condensation）condensation（縮合）反応、まだサイログロブリンthyroglobulin, Tgサイログロブリン（thyroglobulin, Tg）thyroglobulin, Tg（サイログロブリン）にペプチド結合）
MIT+DIT→T3
DIT+MIT→rT3（reverse T3）——内環に1つのヨウ素が残る＝不活性産物（ホルモン活性なし）

合成の機序

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='follicular cells'>濾胞細胞</span>がチロシンに富む糖蛋白<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroglobulin, Tg'>サイログロブリン</span>（TG）を産生し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='colloid'>コロイド</span>腔へ送る"]
  B["Na+-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='NIS'>ヨウ化物共輸送体</span>が基底外側膜からI-を細胞内へ取り込む"]
  C["ペンドリン（Cl-/I-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiporter'>対向輸送体</span>）がI-を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='colloid'>コロイド</span>へ輸送"]
  D["Duox2がH2O2を産生、TPO（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid peroxidase, TPO'>甲状腺ペルオキシダーゼ</span>）がI-をI2へ酸化"]
  E["TG-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='colloid'>コロイド</span>界面でTPOが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='iodination'>ヨウ素化</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coupling'>カップリング</span>を誘導：T4・T3・MIT・DITがTGに結合した形で生成"]
  F["甲状腺刺激時：TG-ホルモン複合体がエンドサイトーシスされる"]
  G["細胞内でリソソームと融合、プロテアーゼによりT4・T3・MIT・DITが加水分解される"]
  H["疎水性のT4・T3は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='simple diffusion'>単純拡散</span>で血中へ"]
  I["MIT・DITは細胞内でディーヨウド化酵素により<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deiodination'>脱ヨウ素化</span>され<span class='jp-term jp-term-diagram' title='iodide'>ヨウ化物</span>・チロシンとしてリサイクル"]
  A --> E
  B --> C --> E
  D --> E
  E --> F --> G --> H
  G --> I

サイログロブリンthyroglobulin, Tgサイログロブリン（thyroglobulin, Tg）thyroglobulin, Tg（サイログロブリン）自体はアミノ酸へ分解され、新たなTG合成に再利用される。

ヨウ素代謝のまとめ

必要最小ヨウ素量：50〜100 μg/日（不足すると甲状腺機能↓→甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）症, hypothyroidism）。平均摂取量は約400μg。

⚠️ 土壌のヨウ素含量が低い地域（スイスアルプス、南米、アジアの一部）では、野菜・食肉のヨウ素含量も低く、地域住民全体に影響する「地方性ヨウ素欠乏症endemic iodine deficiency地方性ヨウ素欠乏症（endemic iodine deficiency）endemic iodine deficiency（地方性ヨウ素欠乏症）」が生じる。解決策は食塩へのヨウ素添加。

ホルモン合成の阻害

NIS（Na⁺/I⁻ symporter、12回膜貫通型transmembrane膜貫通型（transmembrane）transmembrane（膜貫通型）糖蛋白）は電気的に不均衡な輸送（2 Na⁺イオン＋1 I⁻イオンを細胞内へ）を行う電気原性輸送体で、ヨウ化物iodideヨウ化物（iodide）iodide（ヨウ化物）に特異的でなく他のイオンも輸送しうる。

チオシアン酸SCN⁻チオシアン酸（SCN⁻）SCN⁻（チオシアン酸）： I⁻と競合しホルモン合成を阻害する。グリコシドに富む食品（キャベツ、ブロッコリー、カリフラワー、マスタード、キャッサバ）由来→甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）症を招く。
過塩素酸ClO4⁻過塩素酸（ClO4⁻）ClO4⁻（過塩素酸）： 環境汚染物質、NISでのI⁻取り込みを阻害する。
甲状腺は生理的形態と放射性同位体radioisotope (radioactive isotope)放射性同位体（radioisotope (radioactive isotope)）radioisotope (radioactive isotope)（放射性同位体）（I¹³¹）の両方を輸送する——危険！チェルノブイリ原発事故ではI¹³¹が大量発生し空気・野菜等を汚染、甲状腺がこの毒性放射性同位体radioisotope (radioactive isotope)放射性同位体（radioisotope (radioactive isotope)）radioisotope (radioactive isotope)（放射性同位体）を蓄積し変異・癌を招いた。対策：非放射性ヨウ化物iodideヨウ化物（iodide）iodide（ヨウ化物）を大量摂取し、毒性放射性同位体radioisotope (radioactive isotope)放射性同位体（radioisotope (radioactive isotope)）radioisotope (radioactive isotope)（放射性同位体）の取り込みを相対的に減らす。
TPO阻害薬： チオウラシルthiouracilチオウラシル（thiouracil）thiouracil（チオウラシル）・プロピルチオウラシルpropylthiouracilプロピルチオウラシル（propylthiouracil）propylthiouracil（プロピルチオウラシル）はホルモン合成を阻害する（甲状腺機能亢進症治療薬として使用）。

Wolff-Chaikoff効果Wolff-Chaikoff effectWolff-Chaikoff効果（Wolff-Chaikoff effect）Wolff-Chaikoff effect（Wolff-Chaikoff効果）： 高用量のヨウ化物iodideヨウ化物（iodide）iodide（ヨウ化物）摂取（>2mg/日）はホルモン合成を阻害する（Duox2などの関連酵素を抑制）方向に働く。

甲状腺ホルモンの輸送

甲状腺ホルモンは疎水性（脂溶性）——血中では輸送蛋白により溶解性solubility溶解性（solubility）solubility（溶解性）が高められT4/T3に結合する。

結合先	T4の割合
TBG（サイロキシンthyroxine, T4サイロキシン（thyroxine, T4）thyroxine, T4（サイロキシン）結合グロブリン, thyroxine-binding globulin、肝臓合成）	85%
TBPA（サイロキシンthyroxine, T4サイロキシン（thyroxine, T4）thyroxine, T4（サイロキシン）結合プレアルブミン, thyroxine-binding prealbumin）	10%
アルブミン（TH輸送に特化しない）	5%

ホルモン	蛋白結合型	遊離型
T4	99.98%	0.02%
T3	99.8%	0.2%

⭐ 生物活性を持つのは遊離型ホルモンのみ。 輸送蛋白は甲状腺ホルモンの「循環プール」として機能し、結合蛋白binding protein結合蛋白（binding protein）binding protein（結合蛋白）からの解離により速やかに利用可能となる。ホルモン結合蛋白binding protein結合蛋白（binding protein）binding protein（結合蛋白）は腎臓での濾過・喪失も減少させる。[T4]総量が上昇しても[T4]遊離型は調節機構regulatory mechanisms調節機構（regulatory mechanisms）regulatory mechanisms（調節機構）により直ちに補正され不変に保たれる。

甲状腺ホルモンの代謝

3種の酵素が代謝を担う。

酵素	反応	発現部位	意義
1型ディーヨウディナーゼ	外環（5’）のヨウ素除去、T4→T3	高血流臓器（腎臓・肝臓・骨格筋）	活性化ステップ。T3を血中へ放出し低血流臓器へ供給
2型ディーヨウディナーゼ	T4→T3（1型と同様）	下垂体、視床下部、CNS、褐色脂肪組織brown adipose tissue褐色脂肪組織（brown adipose tissue）brown adipose tissue（褐色脂肪組織）	T3は細胞内に留まり血中へは出ない
3型ディーヨウディナーゼ	内環（5）のヨウ素除去、T4→rT3	—	不活性化（ホルモン活性喪失）

T4・T3作用の機序

甲状腺ホルモンは核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）を持ち、拡散/トランスポーターを介して細胞に入る。核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）は二量体として機能——甲状腺ホルモン受容体thyroid hormone receptor, TR甲状腺ホルモン受容体（thyroid hormone receptor, TR）thyroid hormone receptor, TR（甲状腺ホルモン受容体）はレチノイドX受容体retinoid X receptor (RXR)レチノイドX受容体（retinoid X receptor (RXR)）retinoid X receptor (RXR)（レチノイドX受容体）と二量体を形成し、DNA配列（甲状腺応答配列response element応答配列（response element）response element（応答配列）＝thyroid response element, TRE）に結合する。

T4・T3が輸送蛋白から血流へ放出され、拡散またはMCT8（モノカルボン酸輸送体monocarboxylate transporter, MCTモノカルボン酸輸送体（monocarboxylate transporter, MCT）monocarboxylate transporter, MCT（モノカルボン酸輸送体）, monocarboxylate transporter 8）を介した輸送により細胞質へ入る。
細胞内でT4の大半が5’ヨウディナーゼによりT3へ代謝される——T3が最終的な活性型。
T3がTRに結合→TR-RXR複合体の構造変化conformational change構造変化（conformational change）conformational change（構造変化）→TREへの結合→遺伝子転写活性transcriptional activity転写活性（transcriptional activity）transcriptional activity（転写活性）化。

💡 甲状腺ホルモンの効果はすべて遺伝子転写を介して媒介される。

甲状腺ホルモンの効果

基礎代謝率

甲状腺ホルモンはBMR（完全安静時に必要な最小エネルギー消費energy expenditureエネルギー消費（energy expenditure）energy expenditure（エネルギー消費））を刺激する。Na⁺/K⁺-ATPasesodium-potassium ATPaseNa⁺/K⁺-ATPase（sodium-potassium ATPase）sodium-potassium ATPase（Na⁺/K⁺-ATPase）の合成・活性↑とミトコンドリア酵素↑によりO2消費↑→BMR↑→熱産生↑。脱共役蛋白質uncoupling protein脱共役蛋白質（uncoupling protein）uncoupling protein（脱共役蛋白質）を刺激し脂肪細胞adipocyte脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞）に熱産生目的で燃料を燃焼combustion燃焼（combustion）combustion（燃焼）させる。

中間代謝

血糖↑（グルコース吸収↑、糖原glycogen糖原（glycogen）glycogen（糖原）分解、糖新生による）、コレステロール値↓、蛋白合成↑（ただし[T4/T3]が著増すると蛋白分解proteolysis蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解）＝筋力低下）、リポリシスlipolysisリポリシス（lipolysis）lipolysis（リポリシス）↑（THがβ受容体を刺激する許容効果permissive effects許容効果（permissive effects）permissive effects（許容効果）——生理的レベルのTHがこれらの反応に必要）。

心血管系効果

代謝活性が高いため酸素需要oxygen demand酸素需要（oxygen demand）oxygen demand（酸素需要）が高まり、HR↑・SV↑によるCO↑が必要となる。これは許容効果permissive effects許容効果（permissive effects）permissive effects（許容効果）によって達成される——THはHRを直接刺激できないが、シグナル蛋白の発現↑を介して遺伝子発現を変化させ、カテコールアミン（NE/E）がHRを刺激しやすくする。

β1受容体発現↑、アデニル酸シクラーゼadenylyl cyclase, ACアデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC）adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ）↑、ミオシン重鎖myosin heavy chainミオシン重鎖（myosin heavy chain）myosin heavy chain（ミオシン重鎖）↑、Ca²⁺-ATPase↑→NE・Eの効果を増強→Psys↑。
BMR↑（熱産生）→代謝物↑（血管拡張物質）→TPR↓（放熱のための血管拡張）→Pdia↓。
総合効果：CO↑＋TPR↓＝Psys↑＋Pdia↓＝脈圧↑（甲状腺機能亢進症の患者所見）。

呼吸効果

呼吸数↑、分時換気量minute ventilation, V̇E分時換気量（minute ventilation, V̇E）minute ventilation, V̇E（分時換気量）↑、エリスロポエチンerythropoietin, EPOエリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン）産生↑→RBC↑（酸素運搬能oxygen-carrying capacity酸素運搬能（oxygen-carrying capacity）oxygen-carrying capacity（酸素運搬能）力増加）。

成長・発達

CNS発達： 生理的レベルのTHが髄鞘形成・樹状突起dendrite樹状突起（dendrite）dendrite（樹状突起）分岐・シナプス形成・細胞遊走に必須。

⚠️ THの欠乏は精神発達遅滞intellectual disability精神発達遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神発達遅滞）/クレチン症Cretinismクレチン症（Cretinism）Cretinism（クレチン症）を来す。

骨の成長： 軟骨細胞chondrocytes軟骨細胞（chondrocytes）chondrocytes（軟骨細胞）分化、骨の直線的成長、骨リモデリングbone remodeling骨リモデリング（bone remodeling）bone remodeling（骨リモデリング）。

結合組織： 糖蛋白・プロテオグリカンproteoglycanプロテオグリカン（proteoglycan）proteoglycan（プロテオグリカン）の分解↑（これらは結合組織中の水分結合に重要）。THがない場合、分解↓→結合組織がより多くの水を結合→粘液水腫myxedema粘液水腫（myxedema）myxedema（粘液水腫）（甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）症）。

GH産生↑（歯・皮膚・内臓の正常発達に重要）。

甲状腺ホルモン合成の調節

視床下部-下垂体前葉anterior pituitary下垂体前葉（anterior pituitary）anterior pituitary（下垂体前葉）-甲状腺軸hypothalamic-pituitary-thyroid axis甲状腺軸（hypothalamic-pituitary-thyroid axis）hypothalamic-pituitary-thyroid axis（甲状腺軸）：食物摂取増加または体温低下algor mortis体温低下（algor mortis）algor mortis（体温低下）が視床下部にTRH分泌を刺激する。

flowchart TD
  A["食物摂取増加/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='algor mortis'>体温低下</span>"] --> B["視床下部：TRH分泌"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anterior pituitary'>下垂体前葉</span>：TSH放出（Gs→cAMP・Ca2+IC↑）"]
  C --> D["甲状腺：T3/T4産生"]
  D -->|"負のフィードバック"| B
  D -->|"負のフィードバック"| C
  C -->|"[TSH]持続的高値なら陽性フィードバック的に"| E["甲状腺腫"]

T3（T4はT3へ変換される）がTSH・TRH放出を抑制する負のフィードバックを構成する。

甲状腺機能検査

[T3]・[T4]： ホルモン結合グロブリンが総ホルモン濃度に干渉しうるため、遊離型の[T3]・[T4]を測定するのが最良。
[TSH]： 負のフィードバック機構により、TSHが正常であればT3/T4合成もほぼ正常と考えられる。TSH上昇はT3/T4欠乏またはTSH産生腫瘍TSH-secreting tumorTSH産生腫瘍（TSH-secreting tumor）TSH-secreting tumor（TSH産生腫瘍）を示唆しうる。新生児では日常的routine日常的（routine）routine（日常的）にTSHが測定される——甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）症があればT3/T4↓→[TSH]↑となり、これで疾患を検出できる。
甲状腺シンチグラフィthyroid scintigraphy甲状腺シンチグラフィ（thyroid scintigraphy）thyroid scintigraphy（甲状腺シンチグラフィ）： テクネチウムtechnetium, Tcテクネチウム（technetium, Tc）technetium, Tc（テクネチウム）放射性同位体radioisotope (radioactive isotope)放射性同位体（radioisotope (radioactive isotope)）radioisotope (radioactive isotope)（放射性同位体）（過テクネチウム酸イオンpertechnetate過テクネチウム酸イオン（pertechnetate）pertechnetate（過テクネチウム酸イオン）、TcO4⁻）がNISを介して甲状腺組織に取り込まれる性質を利用。ガンマカメラgamma cameraガンマカメラ（gamma camera）gamma camera（ガンマカメラ）で甲状腺からの放射線を測定（ホットスポット＝腫瘍、コールドスポット＝NIS機能不全）。

甲状腺機能異常

甲状腺機能低下症（[T3/T4]遊離型↓）

乳児： クレチン症Cretinismクレチン症（Cretinism）Cretinism（クレチン症）＝精神発達遅滞intellectual disability精神発達遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神発達遅滞）、身長低下（小人症）、顔貌異常facial dysmorphism顔貌異常（facial dysmorphism）facial dysmorphism（顔貌異常）。

成人： 粘液水腫myxedema粘液水腫（myxedema）myxedema（粘液水腫）（糖蛋白・プロテオグリカンproteoglycanプロテオグリカン（proteoglycan）proteoglycan（プロテオグリカン）増加による）、嗄声（声帯の粘液水腫myxedema粘液水腫（myxedema）myxedema（粘液水腫））、乾燥・冷たい皮膚（BMR↓）、疲労感、寒冷に対する過敏性、体重増加（エネルギー消費energy expenditureエネルギー消費（energy expenditure）energy expenditure（エネルギー消費）減少）、緩徐な発語speech (verbalization)発語（speech (verbalization)）speech (verbalization)（発語）、徐脈（HR↓）、うつ状態。

甲状腺機能亢進症（[T3/T4]遊離型↑）

BMR↑、体重減少（熱産生）、食欲増加、暑熱に対する過敏性、発汗、神経過敏・不安（神経系への直接効果direct effect直接効果（direct effect）direct effect（直接効果））、疲労・筋力低下（代謝亢進による蛋白喪失protein loss蛋白喪失（protein loss）protein loss（蛋白喪失））、多動、振戦、下痢（消化管機能↑）、眼球突出exophthalmos眼球突出（exophthalmos）exophthalmos（眼球突出）、頻脈（HR↑）。

⭐ 検出の手がかり：コレステロール値が正常範囲を下回ること。

まとめ

甲状腺ホルモンはNISによるI⁻取り込み→TPOによるヨウ素化iodinationヨウ素化（iodination）iodination（ヨウ素化）・カップリングcouplingカップリング（coupling）coupling（カップリング）（サイログロブリンthyroglobulin, Tgサイログロブリン（thyroglobulin, Tg）thyroglobulin, Tg（サイログロブリン）上でMIT・DIT→T4/T3/rT3）→コロイドcolloidコロイド（colloid）colloid（コロイド）として貯蔵→エンドサイトーシスによる放出という経路で合成される。
T4はほぼ全て蛋白結合型で運ばれ（TBG主体）、末梢で1型/2型ディーヨウディナーゼによりT3（活性型）へ変換される一方、3型はrT3（不活性型inactive form不活性型（inactive form）inactive form（不活性型））を生成する——同じ脱ヨウ素化deiodination脱ヨウ素化（deiodination）deiodination（脱ヨウ素化）でもどちらの環かで運命が正反対になる。
THはTR-RXR二量体を介した遺伝子転写でBMR↑・熱産生・心血管系cardiovascular心血管系（cardiovascular）cardiovascular（心血管系）（許容効果permissive effects許容効果（permissive effects）permissive effects（許容効果）によるカテコールアミン感受性増強）・CNS/骨の発達を統合的に制御する。
視床下部-下垂体-甲状腺（T3/T4）軸は負のフィードバックで制御され、TSH測定が臨床的スクリーニングの中心となる。甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）症/亢進症はそれぞれ粘液水腫myxedema粘液水腫（myxedema）myxedema（粘液水腫）型の症状群と代謝亢進型の症状群として対比的に理解できる。