Physiology · 5.1

造血。血液の組成。

Hematopoiesis. The composition of the blood.

応用トピック: 貧血患者の診断アプローチ慢性疾患に伴う貧血再生不良性貧血血小板減少患者の診断アプローチ血小板増多症骨髄系増殖性疾患の症候学自家造血幹細胞移植低形成性貧血急性白血病骨髄異形成症候群自家・同種造血幹細胞移植妊娠に伴う生理的変化（心血管・呼吸器系）化学療法の副作用小児貧血の分類・診断貧血の徴候・症状と評価白血病小児白血病
検査値: 絶対単球数

🧠 造血は「1つの幹細胞が、非対称分裂asymmetric division非対称分裂（asymmetric division）asymmetric division（非対称分裂）で自己複製と分化を同時に行い、オムニポテントomnipotentオムニポテント（omnipotent）omnipotent（オムニポテント）→オリゴポテントoligopotentオリゴポテント（oligopotent）oligopotent（オリゴポテント）→ユニポテントunipotentユニポテント（unipotent）unipotent（ユニポテント）へと段階的に運命を狭めていく」樹形図として理解する。骨髄という「ニッチnicheニッチ（niche）niche（ニッチ）」の環境がその分化ルートを決め、サイトカイン（cytokine：EPO、G-CSFなど）が個々の系統の産生量を微調整fine tuning微調整（fine tuning）fine tuning（微調整）する——「幹細胞→系統決定→成熟」という共通の骨格の上に、赤血球・血小板・顆粒球それぞれの固有の成熟過程が乗っている。

血液の組成

項目	男性	女性
ヘマトクリットhematocrit, Hctヘマトクリット（hematocrit, Hct）hematocrit, Hct（ヘマトクリット）	0.40–0.52	0.37–0.48
ヘモグロビン濃度hemoglobin concentrationヘモグロビン濃度（hemoglobin concentration）hemoglobin concentration（ヘモグロビン濃度）	160–170 g/L	135–145 g/L
赤血球数red blood cell count赤血球数（red blood cell count）red blood cell count（赤血球数）	約5 million/μL	約4.4 million/μL
血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）	約300,000/μL
白血球数white blood cell count白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数）	約7,000/μL（好中球 4000・好酸球 200・好塩基球basophil好塩基球（basophil）basophil（好塩基球） 50・単球 500・リンパ球 2000）

💡 男女差の主因はテストステロン。 テストステロンが赤血球産生Erythropoiesis赤血球産生（Erythropoiesis）Erythropoiesis（赤血球産生）を促進するため、男性はヘマトクリットhematocrit, Hctヘマトクリット（hematocrit, Hct）hematocrit, Hct（ヘマトクリット）・Hb濃度とも高くなる。

各血球の寿命

細胞	寿命	除去/消費の機序
赤血球	120日	脾臓が柔軟性を失った老化赤血球senescent red blood cell老化赤血球（senescent red blood cell）senescent red blood cell（老化赤血球）を除去。赤血球径7μm・毛細血管径6μmのため柔軟性必須。酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）で柔軟性が失われ内皮を通過できなくなる
血小板	約1週間（10日）	血管の微小/巨視的macroscopic巨視的（macroscopic）macroscopic（巨視的）損傷で持続的に消費される
白血球	約8時間	免疫プロセスprocessプロセス（process）process（プロセス）（病原体の排除）で持続的に消費される

造血

血液のすべての細胞成分と血漿を産生する過程。2形態がある。

形態	内容
定常状態造血constitutive hematopoiesis定常状態造血（constitutive hematopoiesis）constitutive hematopoiesis（定常状態造血）	1日約10¹¹個の血球を産生し、消費と産生のバランスを維持。赤血球は寿命が長いため白血球より産生数は少ない
ストレス造血stress hematopoiesisストレス造血（stress hematopoiesis）stress hematopoiesis（ストレス造血）	定常産生を上回る需要が生じた時に誘導される（例：低酸素→赤血球、感染→顆粒球）

造血の場

時期	場所
胎児期fetal period胎児期（fetal period）fetal period（胎児期）	卵黄嚢→肝臓→骨（赤色）髄bone marrow髄（bone marrow）bone marrow（髄）
成人期	中軸骨格axial skeleton中軸骨格（axial skeleton）axial skeleton（中軸骨格）（axial skeleton：骨盤・胸骨・椎骨）と長骨long bone長骨（long bone）long bone（長骨）近位部

骨髄は約1.5kgで、黄色骨髄yellow bone marrow黄色骨髄（yellow bone marrow）yellow bone marrow（黄色骨髄）（yellow marrow、不活性、主に脂肪細胞adipocyte脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞））と赤色骨髄red bone marrow赤色骨髄（red bone marrow）red bone marrow（赤色骨髄）（red marrow、活性、赤血球等を産生）に分かれる。活性骨髄は造血細胞・間質細胞stromal cell間質細胞（stromal cell）stromal cell（間質細胞）（stromal cell、構造支持・シグナル伝達・成熟制御）・造血幹細胞から構成される。

造血幹細胞と分化系譜

HSCは自己複製する——分裂時に非対称分裂asymmetric division非対称分裂（asymmetric division）asymmetric division（非対称分裂）を行い、1つは幹細胞として残り（自己複製）、もう1つは分化細胞系列へ進む（多能性細胞multipotent cell多能性細胞（multipotent cell）multipotent cell（多能性細胞））。特有の形態はなく表面マーカー（CD34⁺＝骨髄マトリックスへの接着に関与、c-Kit＝幹細胞因子stem cell factor幹細胞因子（stem cell factor）stem cell factor（幹細胞因子）に結合する受容体チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ））で同定する。

flowchart TD
  A["長期・短期HSC（自己<span class='jp-term jp-term-diagram' title='replication competence'>複製能</span>あり）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pluripotent'>多能性</span>前駆細胞 MPP（自己<span class='jp-term jp-term-diagram' title='replication competence'>複製能</span>なし）"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='common lymphoid progenitor'>共通リンパ系前駆細胞</span> CLP"]
  B --> D["共通<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloid progenitor'>骨髄系前駆細胞</span> CMP"]
  C --> E["T前駆細胞/B前駆細胞/NK前駆細胞"]
  D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megakaryocyte'>巨核球</span>・赤血球前駆細胞 MEP"]
  D --> G["顆粒球・単球前駆細胞 GMP"]
  F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythroid lineage'>赤芽球系</span>列／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megakaryocytic'>巨核球系</span>列"]
  G --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granulocytic'>顆粒球系</span>列／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monocytic'>単球系</span>列"]

⭐ 「全能性totipotent全能性（totipotent）totipotent（全能性）/多能性pluripotent多能性（pluripotent）pluripotent（多能性）→寡能性oligopotent寡能性（oligopotent）oligopotent（寡能性）→単能性unipotent単能性（unipotent）unipotent（単能性）」という運命の絞り込みが造血の一本道。 MPP（multipotent progenitor）はリンパ系列CLP, common lymphoid progenitorリンパ系列（CLP, common lymphoid progenitor）CLP, common lymphoid progenitor（リンパ系列）か骨髄系myeloid骨髄系（myeloid）myeloid（骨髄系）列かの二択に進み、そこから先はさらに枝分かれが進み後戻りできなくなる。

造血の調節因子

因子	内容
サイトカイン	糖蛋白の細胞外シグナル分子。複数の細胞種に重複した作用を持つ。例：エリスロポエチンerythropoietin, EPOエリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン）（erythropoietin, EPO、低酸素に応じ腎から分泌）、顆粒球コロニー刺激因子granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)顆粒球コロニー刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)）granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)（顆粒球コロニー刺激因子）（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF、白血球産生↑）
環境（ニッチnicheニッチ（niche）niche（ニッチ）, niche）	骨髄内Intraosseous骨髄内（Intraosseous）Intraosseous（骨髄内）の特定領域で、HSCが未分化・自己複製可能な状態を維持する場。ケモカインchemokineケモカイン（chemokine）chemokine（ケモカイン）が細胞遊走（走化性chemotaxis走化性（chemotaxis）chemotaxis（走化性）, chemotaxis）を誘導し、ニッチnicheニッチ（niche）niche（ニッチ）ごとに産生される細胞型に偏り（環境的非対称性）がある
ホルモン	特定系列への分化を誘導しうる

赤血球産生

赤芽球系erythroid lineage赤芽球系（erythroid lineage）erythroid lineage（赤芽球系）幹細胞から成熟赤血球mature erythrocyte成熟赤血球（mature erythrocyte）mature erythrocyte（成熟赤血球）への発生（7〜10日、赤芽球島 erythroblastic islandで進行）。

\text{前赤芽球} \to \text{赤芽球（Hb蓄積・核が縮小）} \to \text{正染性赤芽球} \to (\text{マクロファージが核を貪食}) \to \text{

調節： 主に腎の間質線維芽細胞が産生するEPOによる負のフィードバック。

flowchart TD
  A["腎の低酸素"] --> B["低酸素誘導因子HIF活性化"]
  B --> C["EPO産生↑"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Erythropoiesis'>赤血球産生</span>↑"]
  D --> E["腎の酸素含量↑（フィードバック収束）"]

赤血球産生Erythropoiesis赤血球産生（Erythropoiesis）Erythropoiesis（赤血球産生）は鉄iron鉄（iron）iron（鉄）・葉酸・ビタミンB12（vitamin B12）にも依存し、これらの欠乏は各種貧血various anemias各種貧血（various anemias）various anemias（各種貧血）の原因となる。

血小板産生

赤血球と同じ骨髄系myeloid骨髄系（myeloid）myeloid（骨髄系）列だが、前巨核芽球megakaryoblast巨核芽球（megakaryoblast）megakaryoblast（巨核芽球）→巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）→血小板という経路をたどる。

巨核芽球megakaryoblast巨核芽球（megakaryoblast）megakaryoblast（巨核芽球）は核内倍加endoreduplication核内倍加（endoreduplication）endoreduplication（核内倍加）（分裂を伴わないゲノム複製）を行い32nに達し、径約60μmの巨大細胞・分葉核lobated nucleus分葉核（lobated nucleus）lobated nucleus（分葉核）となる。
巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）の突起が血管内皮の細胞間隙を通って血管腔内intraluminal管腔内（intraluminal）intraluminal（管腔内）へ伸び、そこから約10⁴個の血小板が「芽出budding off芽出（budding off）budding off（芽出）」する。

単球・マクロファージ・樹状細胞・破骨細胞の発生

いずれも顆粒球単球前駆細胞granulocyte-monocyte progenitor, GMP顆粒球単球前駆細胞（granulocyte-monocyte progenitor, GMP）granulocyte-monocyte progenitor, GMP（顆粒球単球前駆細胞）に由来する。単芽球monoblast単芽球（monoblast）monoblast（単芽球）は破骨細胞・マクロファージ・樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）のいずれにもなりうる（約6日）。顆粒球の成熟には通常9〜12日を要するが、感染時にはサイトカインの作用で2日まで短縮されうる。成熟顆粒球は骨髄を出て自由に循環するか、血管内皮に付着する。

まとめ

血液の細胞成分（赤血球・血小板・白血球）は寿命が大きく異なり（120日・10日・8時間）、それぞれ脾臓・血管損傷・免疫反応で消費される。
造血幹細胞は非対称分裂asymmetric division非対称分裂（asymmetric division）asymmetric division（非対称分裂）で自己複製と分化を両立し、MPP→CLP/CMPという運命の絞り込みを経て各成熟血球に至る。
赤血球産生Erythropoiesis赤血球産生（Erythropoiesis）Erythropoiesis（赤血球産生）はEPO（腎、低酸素依存oxygen-dependent酸素依存（oxygen-dependent）oxygen-dependent（酸素依存）性HIF経由）による負のフィードバックで、血小板産生Thrombopoiesis血小板産生（Thrombopoiesis）Thrombopoiesis（血小板産生）は巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）の核内倍加endoreduplication核内倍加（endoreduplication）endoreduplication（核内倍加）と突起の芽出budding off芽出（budding off）budding off（芽出）という特殊な機構で行われる。