Physiology

Physiology · 7.7

性成熟の内分泌生理学。男性生殖生理学。

Endocrine physiology of sexual development. Male reproductive physiology.

応用トピック
不妊症の原因とカップルの評価性腺機能異常男性性腺機能低下症前立腺・膀胱腫瘍の疫学・病因・組織・病期・症状・診断前立腺・膀胱腫瘍の放射線治療前立腺癌・膀胱癌の外科治療と薬物療法思春期発来異常思春期成長・性成熟の異常性機能障害：診断基準と臨床管理男性不妊症

🧠 性分化は「Y染色体の有無が1つの転写因子競争（SOX9 vs β-、beta-catenin）を決め、その勝者がの運命を決める」という一本のスイッチとして理解する。同じロジックが成体の精巣機能にも引き継がれる——（Leydig cell、LH→テストステロン、testosterone）と（Sertoli cell、FSH→ABP/アロマターゼ、aromatase）という2種類の細胞がそれぞれ異なるゴナドトロピンに応答し、両者の産物（テストステロン）が内で協調して初めて精子形成が成立する「2細胞2ゴナドトロピン」モデルとして全体を捉える。

性発達の生理学

精巣決定因子

発生初期5週間は男女の区別がつかないが存在する。分化はY染色体の有無により起こる。Y染色体上のSRY遺伝子（sex-determining region Y）が転写因子TDF（精巣、testis-determining factor）をコードする。

SOX9発現の競争：

男性： TDFがSryとSf1（steroidogenic factor 1）という2つの転写因子の転写を誘導し、これがSOX9の転写を誘導してを精巣へと導く。新生精巣のはテストステロンを、はAMH（、anti-Müllerian hormone）を分泌し、これが同時に発生していたの構成要素をさせる。SOX9は女性経路の発達を刺激するホルモンであるβ-も抑制する。テストステロンはWolff管（、Wolffian/mesonephric duct）の成長・分化を刺激し、精巣上体・・・へと導く。

女性： Y染色体がないと、Wnt4がβ-を刺激し、これがSOX9を抑制してを卵巣へと変換する助けとなる。AMHがないため、Müller管（、Müllerian/paramesonephric duct）が増殖し卵管・子宮などを形成する。

性特異的性腺の発達

は卵黄嚢の内胚葉性内皮に由来し、の腸間膜に沿って移動し性腺堤に到達する。は外側の皮質と内側の髄質から構成される。

原始精巣——髄質から発達： がしが形成される。→、→、性腺の背側部分→、→。

原始卵巣——皮質から発達： 性腺の髄質は退縮する。性腺内部は血管に富む間葉で満たされる。皮質細胞の塊がに分裂しを取り囲む。

性管（内性器）の発達

妊娠9週までに生じる。

男性： が分泌するテストステロンの影響を受ける。が複数の因子を産生する——AMH（Müller管のを誘発）、ABP（、androgen-binding protein）（局所的に高い[テストステロン]を結合・維持）。これらがWolff管の・精巣上体・・への分化を助ける。Wolff管細胞は（DHT、dihydrotestosterone）を発現しない。

女性： 精巣が存在しない＝テストステロンなし→Wolff管はする。AMHの欠如によりMüller管が残存・発達する。Müller管は3つの機能的器官を形成する：①上端→、②両管のが融合→子宮底・体部、③遠位端→。

外性器の発達

妊娠14週までに生じる（14〜19週の間に性別判定が可能）。DHTが男性外性器のさらなる分化に必要。 生殖膨隆・がを取り囲む。は両性で成長する。

構造 男性 女性
陰嚢 大（labia majora、腹側融合→恥丘、mons pubis）

思春期

生殖的成熟は思春期にのみ完成する（小児→成人）。

  • 男性（テストステロン）： 除脂肪筋量増加、性器発達、骨成長、。
  • 女性（エストロゲン、estrogen）： 乳房発達、、脂肪量増加、骨成長、。

副腎皮質性腺発動

からのアンドロゲン産生増加。7歳頃に始まる。5歳頃からの数・機能が増加し、この増加は16歳頃まで続く。DHEA・DHEA(S)（デヒドロエピアンドロステロン（体）、dehydroepiandrosterone (硫酸)）産生増加→アンドロゲン増加が急速な成長と（末梢体毛出現＝）発生の開始を両性で誘導する。

性腺発動：思春期最初の性腺変化

精巣/卵巣の性腺機能を維持するには下垂体のLH・FSH（・、luteinizing hormone/follicle-stimulating hormone）産生が必要であり、これは視床下部によるGnRH（、gonadotropin-releasing hormone）のにより維持される。GnRHのパルス性はにより影響を受ける。GnRH増加→LH・FSH増加→産生：男性ではテストステロン、女性ではエストロゲン。

思春期のGnRH産生に影響するホルモン：

  • ：→GnRH分泌↑
  • 膵臓：インスリン→GnRH分泌↑（＋の脂質貯蔵↑→↑→GnRH分泌↑）
  • 肝臓：IGF-1（インスリン様1、insulin-like growth factor 1）→GnRH分泌↑
  • 空腹時の胃：→GnRH分泌↓

男性思春期の出来事

  • 子宮内（）のテストステロン産生増加（妊娠第1〜3三半期、trimester）。
  • 9歳頃、GnRH・LH・FSH産生↑によりテストステロン産生が増加する。
  • 性腺は9〜14歳頃に出現する。
  • （精子の初出現）は約13.4歳頃に起こる。

💡 乳児期にはテストステロン産生のが見られ、これは視床下部の（CNS、central nervous system）の成熟——男性型、男性的行動、性的指向、攻撃性などのために重要とされる。

男性生殖生理学

  • 生涯にわたる持続的な精子形成
  • 断続的な体内受精（腟内）
  • 高い精子密度：3〜5mLの精液中に6000万/mL超
  • ホルモン産生が担う役割：精子形成（精子産生）＋、の維持、精液の産生、（外見）の維持、。

解剖

精巣は腹腔/外の陰嚢内に存在する——精子形成のため精巣を体温より2度低く保つことが重要。2層の（腟膜、tunica vaginalis・、tunica albuginea）に囲まれる。は中隔を形成し精巣を約300個の小葉に分割する。各小葉には2〜4のループ状のがある。は吻合する管網＝へ排出される。→→精巣上体（頭部・体部・尾部）。尾部はとして続き→→。

精巣小葉の：

  • 管内： は（発育中、各段階）と（発育中のの「乳母」機能・維持を担う）から構成される。
  • ： 神経血管要素、結合組織、、Leydig（テストステロン産生）。

精子形成

から完全に発達したまでの過程。約72日を要し、うち約50日を精巣内で過ごす。（vitamin A）が必須。

  1. は有糸分裂により自己複製する（、basal lamina に留まる）か、になる。
  2. （4N DNA、diploid）は減数分裂I（meiosis I）（染色体複製、、乗換え（crossing over）、、 recombination）を行い2つのを形成する（管腔側へ近づく）。
  3. 2つの（2N DNA、haploid）は減数分裂II（meiosis II）を行い4つのを形成する。
  4. はで相互連結を保ち、これがこれら細胞の発生・分化を支える。

は精巣上体頭部に到達するまで内を移動するが、この時点ではまだ未成熟である。

：精子の成熟： 核サイズの縮小、尾部形成、（アクロソーム、acrosome）発達——と卵細胞受精に必須のその他メディエーターを含む。

： 完全に発達したがを離れの管腔へ放出される。

Sertoli細胞

を覆う上皮細胞で発育中のを「養育」する。

  1. 発育中との・： から管腔まで発育中を導く。これらの結合の分解がをもたらす。
  2. 隣接との： 2つのサブを作る——①基底（・初期を含む）、②管腔側/頂端（後期以降の全段階を含む）。

⚠️ 血液-精巣関門： 発育中精子のために免疫学的に安全な特殊微小環境を作る。基底は免疫系がアクセス可能だが頂端側は不可能——生殖細胞は思春期まで出現しないため、はに「異物」として認識され攻撃されうる。BTBが破綻すると変異レベル↑→子孫の問題、微小環境の破壊→不妊を来しうる。

の機能： 産生、体液産生、の貪食。

受容体発現： （テストステロンに応答）、FSH受容体（FSH結合が機能を刺激）——これらのホルモンは精子形成を間接的に調節する。

CYP19（アロマターゼ、aromatase）発現： テストステロンをエストラジオールへ変換する。発育中はエストラジオール受容体を発現するため、エストラジオールは精子形成に重要。

： でテストステロンを結合し、精子形成維持に必須の高い[テストステロン]を維持する。

内：

  1. ： 発生過程でMüller管（）のを誘導し、生涯を通じて維持される。
  2. （TGF-β（transforming growth factor beta）ファミリーに属する蛋白）：テストステロン産生の調節を担う。

Leydig細胞（管周コンパートメント内）

——ステロイドを産生する。合成に必要なコレステロールを、de novo合成、LDL・HDL受容体（低比重・高比重リポ蛋白受容体、low/high-density lipoprotein receptor）（血漿からのコレステロール取り込み）、細胞内貯蔵（脂肪）を介して獲得する。

精巣内でのアンドロゲン産生： はStAR（ステロイド産生急性調節蛋白、steroidogenic acute regulatory protein）依存性にへ輸送される。

精巣内アンドロゲン

  • で産生されたテストステロンは内のABPと結合し、100倍高い[テストステロン]を実現する。
  • アロマターゼがテストステロンをエストラジオールに変換する。
  • はLH受容体、はFSH受容体を発現（いずれもGs（Gs蛋白、Gs protein））→両方が新規蛋白合成を導く。
  • のFSHはエストラジオールを介して間接的にの機能に影響しうる。

精巣外アンドロゲン

精巣を出るテストステロン。アンドロゲンはの助けで（末梢）循環系を輸送される。

  • 脂肪組織： テストステロンはアロマターゼによりエストラジオール-17βへ変換される。
  • 性器皮膚・前立腺： テストステロンはによりへ変換される——への親和性がはるかに高く、最も活性の高いアンドロゲン型がDHT。

テストステロンの輸送・代謝

結合形態 割合
50%（だが血中に豊富）
SHBG結合 45%（だが血中に希少）
CBG（結合グロブリン、corticosteroid-binding globulin）結合 4%
遊離型テストステロン 1〜3%（アロマターゼ/によりエストラジオール/DHTへ変換可能）

⭐ 精巣がアンドロゲンの唯一の供給源ではない：副腎DHEA(S)は女性における主要な供給源だが、健康な男性では生物学的にできる程度。

テストステロンの多面的効果

テストステロン： 男性（精巣上体・・）の発達、陰茎成長、精子産生、ゴナドトロピン男性パターンの刷り込み、・行動、声変わり。

： 男性外性器（陰茎・陰嚢・尿道・前立腺）の発達、髭の成長、形成＋テストステロンとともに思春期発達。

両性でのテストステロンの重要性： 骨量維持（骨芽細胞の活性化・石灰化、mineralization）、思春期の（その後エストラジオールによる、epiphyseal closure）、肝臓（VLDL↑、LDL↑、HDL↓、超低比重/低比重/高比重リポ蛋白）、赤血球↑（、erythropoiesis）、、腹部、・行動。

視床下部-下垂体-性腺軸

精巣はLH・FSHにより調節される。視床下部からのGnRHがにLH・FSHを分泌させる。男性では頻度8〜14パルス/日。FSHのパルス性は半減期が長いためより目立たない。パルス性は機能に必須（前立腺癌でのGnRH類似体、analogはこれを逆手に取る）。

LH・FSHはGs→AC（、adenylate cyclase）活性↑→[cAMP、環状AMP]↑→PKA（、protein kinase A）活性↑→遺伝子発現という経路で作用する。

はLH受容体（Gs共役）を発現： テストステロン産生に必要な酵素・蛋白（ステロールキャリア蛋白、sterol carrier protein、StAR）の発現を増加させる。

はFSH受容体（Gs共役）を発現： FSH結合はABP＋アロマターゼの発現、・の産生を増加させる。

なぜ高い管腔内[テストステロン]が重要か

正常条件： 視床下部・下垂体への負のフィードバックの正常なは、比較的低い循環テストステロン濃度により決まる。高い精巣内テストステロン濃度は精子形成の維持に必要。

⚠️ 外因性テストステロン投与： 循環[アンドロゲン]の増加が投与により生じる→LH産生への負のフィードバック→LHが正常より低値になる→のテストステロン産生が減少→[テストステロン]精巣内が低下→精子形成不足。外因性アンドロゲン投与は不妊、そして長期的には男性生殖系の恒久的な問題を引き起こしうる。

男性生殖管のさらなる部位

精子成熟

精巣上体で生じる（1か月）。分泌上皮、弱い運動性。精子はを経る→がを防ぐ——この過程はテストステロン-ABP複合体に依存する。

貯蔵・射出

精巣上体の体部・尾部とで生じる（数か月間、機能喪失なし）。：厚い筋層——SYM（交感神経、sympathetic）活動によりを示す。射出：直前に前立腺尿道へ排出される。

精液の形成

精液＝10%細胞＋90%。

器官 精液に占める割合 産生物
65〜70% （、fructose）（エネルギー源）、フィブリノゲン＋（精子の凝固）、プロスタグランジン（女性側での免疫調節）
前立腺（DHT依存性） 25〜30% 、、クエン酸、Zn²⁺、、ホスファターゼ
（Cowper腺、bulbourethral gland） 3〜5% 粘液、

⭐ の完全な活性化は内でのみ生じる。

正常精液所見： 容積>1.5mL、pH 7.2〜8.0、あたり3900万精子（15百万/μL未満であってはならない）、60分後に40%超が運動性を示す、4%超が正常形態を示す。

勃起機能

弛緩状態： （海綿体動脈、cavernosal arteryの枝）がを取り囲む海綿質平滑筋とともに収縮する。への血流が減少＝空虚→内圧が低い→静脈叢が開放→から周辺静脈・への血流が自由になる。

勃起状態： ＋海綿質平滑筋が弛緩→への→内圧上昇→を圧迫→内への血液貯留増加→硬直（勃起の最終段階）。

勃起の機序

弛緩状態（SYM制御下）： SYM神経終末がNE（、norepinephrine）をに放出しα1・α2受容体（、adrenergic receptor）に結合する。

  • NE→α1：Gq（Gq蛋白）→PLC（、phospholipase C）→IP3（イノシトール三リン酸、inositol trisphosphate）↑→Ca²⁺放出（ER、小胞体、endoplasmic reticulum）→[Ca²⁺]IC↑→結合→。
  • NE→α2：Gi（Gi蛋白）→AC↓→cAMP↓→PKA↓（弛緩を阻害）→。

結果：・海綿質平滑筋の血管収縮。内皮細胞は・プロスタグランジンを産生し、Gq蛋白を介しα1受容体と同様の効果をもたらす。

勃起状態（PARA制御下）： PARA（副交感神経、parasympathetic）神経終末がNO（、nitric oxide）を放出しへ拡散、を活性化→[cGMP、環状GMP]↑→PKG（G、protein kinase G）→→PLC↓→拡張→平滑筋弛緩。K⁺チャネルを開いて流出させ、を遮断し、ERからのCa²⁺放出も抑制する。

⚠️ PDE5（5、phosphodiesterase 5）は抗勃起因子で（sildenafil、、Viagra）により阻害される。 はPDE5を阻害し[cGMP]を増加させることで拡張（勃起）を促す。

非アドレナリン性/もVIP（、vasoactive intestinal peptide）（Gs）を放出→cAMP↑→[Ca²⁺]↓→平滑筋弛緩。放出されたACh（アセチルコリン、acetylcholine）はでSYM神経を抑制しうる。AChは（Gq）を介し内皮細胞にも作用しPLC→[Ca²⁺]IC↑を引き起こす。内皮細胞はeNOS（、endothelial nitric oxide synthase）（Ca²⁺により活性化）を発現しNOを産生→平滑筋弛緩。

反射制御

男性の性行為は勃起・射出・の3段階に分けられる。（陰茎への単純な刺激で脳の入力なしに生じる）と（CNSからの入力＝思考・視覚刺激により制御・停止可能）の2種類が存在する。

勃起の段階：

  1. 弛緩期： 血管収縮＋が特徴的。触覚刺激によりPARA系が主導権を握りの血管拡張を誘導→相（陰茎長のみ増加）を経て腫大/拡大が完全勃起まで進む。
  2. 完全勃起： さらなる触覚刺激がPARA系への正のフィードバックとして働き、さらなる血管拡張を促す。尿道感覚刺激がとともにPARA系のさらなる活性化に寄与——陰茎の硬直。
  3. 射出： SYM系の活性化が射出をもたらす——・・前立腺の収縮が液を尿道へ押し出す。は（精液の膀胱流入）を防ぐため収縮する必要がある。骨盤筋（、bulbospongiosus muscle＋、ischiocavernosus muscle）の収縮がをもたらす。全身性のSYM活性上昇も生じる：HR↑（心拍数、heart rate）、BP↑（血圧、blood pressure）。
  4. ： SYM系がなお主導し血管収縮——の収縮→血流・圧の低下。
弛緩→血管拡張→勃起→硬直→射出→→血管収縮→消退\text{弛緩}\to\text{血管拡張}\to\text{勃起}\to\text{硬直}\to\text{射出}\to\text{}\to\text{血管収縮}\to\text{消退}

まとめ

  • 性分化はSRY→TDF→SOX9（男性経路）とWnt4→β-（女性経路、SOX9抑制）という転写因子の競争で決まり、のテストステロン＋のAMHがを、DHTが外性器の男性化を担う。
  • 思春期はAdrenarche（副腎アンドロゲン増加）と（GnRHパルス性分泌の確立、が鍵）の2段階で進行し、・インスリン・IGF-1・がをGnRH分泌に反映させる。
  • 精子形成は（血液-精巣関門による免疫隔離、ABP・アロマターゼ産生）と（LH依存性テストステロン産生）の協調で成立し、内の高濃度テストステロンが維持に必須——外因性テストステロン投与はこの精巣内濃度を低下させ不妊を招く。
  • 勃起はPARA（NO→cGMP→弛緩）による血管拡張、射出・はSYM（収縮）による機械的排出というの切り替えで制御される。