致死性家族性不眠症

🧠 全体像：致死性家族性不眠症 fatal familial insomnia (FFI) 致死性家族性不眠症（fatal familial insomnia (FFI)） fatal familial insomnia (FFI)（致死性家族性不眠症） （FFI）は、プリオン病prion diseaseプリオン病（prion disease）prion disease（プリオン病）の中でも視床が選択的に破壊されるという一点によって、症状の中心が認知機能低下 cognitive decline 認知機能低下（cognitive decline） cognitive decline（認知機能低下） ではなく不眠・自律神経過活動autonomic hyperactivity自律神経過活動（autonomic hyperactivity）autonomic hyperactivity（自律神経過活動）になる特異な病型である。原因はPRNP遺伝子のD178N変異D178N mutationD178N変異（D178N mutation）D178N mutation（D178N変異）が、同一アレル上のコドン129 codon 129 コドン129（codon 129） codon 129（コドン129） のメチオニン多型cis-129Mメチオニン多型（cis-129M）cis-129M（メチオニン多型）と組み合わさったハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） ——同じD178N変異 D178N mutation D178N変異（D178N mutation） D178N mutation（D178N変異） でもコドン129 codon 129 コドン129（codon 129） codon 129（コドン129） がバリンvalineバリン（valine）valine（バリン）であれば、視床ではなく大脳皮質が主座になる家族性CJDfamilial Creutzfeldt-Jakob disease家族性CJD（familial Creutzfeldt-Jakob disease）familial Creutzfeldt-Jakob disease（家族性CJD）という別の表現型になる。診断の鍵は、睡眠ポリグラフpolysomnography 睡眠ポリグラフ（polysomnography）polysomnography（睡眠ポリグラフ） での睡眠紡錘波 sleep spindle睡眠紡錘波（sleep spindle） sleep spindle（睡眠紡錘波）・K複合波K-complex K複合波（K-complex）K-complex（K複合波） の消失という他の認知症性疾患では見ない所見であり、遺伝性でなくとも同じ表現型を示す孤発性致死性不眠症sporadic fatal insomnia 孤発性致死性不眠症（sporadic fatal insomnia）sporadic fatal insomnia（孤発性致死性不眠症） （sFI）も存在する。治療法は確立しておらず、確実に進行性・致死性lethality 致死性（lethality）lethality（致死性） をたどる。

位置づけ：遺伝性プリオン病としての一亜型

FFIはプリオン病prion diseaseプリオン病（prion disease）prion disease（プリオン病）の遺伝性群（PRNP遺伝子の病的変異による群）に属し、家族性CJDfamilial Creutzfeldt-Jakob disease家族性CJD（familial Creutzfeldt-Jakob disease）familial Creutzfeldt-Jakob disease（家族性CJD）、Gerstmann-Sträussler-Scheinker病（GSS）と並ぶ代表的な病型である。同じ遺伝性プリオン病 prion disease プリオン病（prion disease） prion disease（プリオン病） でも表現型が大きく異なる理由は、変異の種類そのものよりも変異アレルmutant allele 変異アレル（mutant allele）mutant allele（変異アレル） 上のコドン129 codon 129 コドン129（codon 129） codon 129（コドン129） 多型にあり、これがFFIを理解するうえでの核心になる。

遺伝学的基盤：D178N変異とコドン129多型

⭐ 同じD178N変異 D178N mutation D178N変異（D178N mutation） D178N mutation（D178N変異） でも、コドン129codon 129 コドン129（codon 129）codon 129（コドン129） がメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） かバリン valine バリン（valine） valine（バリン） かで別の疾患になる。 PRNP遺伝子の常染色体優性のD178N変異 D178N mutation D178N変異（D178N mutation） D178N mutation（D178N変異） （アスパラギン酸aspartate アスパラギン酸（aspartate）aspartate（アスパラギン酸） →アスパラギン asparagine アスパラギン（asparagine） asparagine（アスパラギン） への置換）を持つアレル上で、多型部位であるコドン129 codon 129 コドン129（codon 129） codon 129（コドン129） がメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）であればFFIとなり、バリンvalineバリン（valine）valine（バリン）であれば家族性CJD familial Creutzfeldt-Jakob disease 家族性CJD（familial Creutzfeldt-Jakob disease） familial Creutzfeldt-Jakob disease（家族性CJD） という、大脳皮質優位の異なる臨床病理像を呈する¹。この「同一変異×連鎖する多型」という組み合わせ（cis-ハプロタイプ haplotypeハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ））が表現型を決定する点は、プリオン病prion disease プリオン病（prion disease）prion disease（プリオン病） の遺伝学の中でも特によく整理された例である。

💡 コドン129codon 129 コドン129（codon 129）codon 129（コドン129） の対立遺伝子（もう一方の正常アレル側）もホモ／ヘテロで臨床経過を左右する。 コドン129codon 129 コドン129（codon 129）codon 129（コドン129） がメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） でホモ接合（Met-Met）の患者は、ヘテロ接合heterozygous ヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合） （Met-Val）の患者より罹病期間 duration of disease 罹病期間（duration of disease） duration of disease（罹病期間） が短く進行が速い傾向がある²。

病態：視床の選択的変性

FFIの神経病理学的特徴は、大脳皮質全体に広がる海綿状変化 spongiform change 海綿状変化（spongiform change） spongiform change（海綿状変化） が主体の孤発性CJD sporadic Creutzfeldt-Jakob disease 孤発性CJD（sporadic Creutzfeldt-Jakob disease） sporadic Creutzfeldt-Jakob disease（孤発性CJD） とは対照的に、視床（特に前腹側核 anteroventral前腹側核（anteroventral） anteroventral（前腹側核）・背内側核mediodorsal nucleus, MD背内側核（mediodorsal nucleus, MD）mediodorsal nucleus, MD（背内側核））の神経細胞脱落 neuronal loss 神経細胞脱落（neuronal loss） neuronal loss（神経細胞脱落） とグリオーシス gliosisグリオーシス（gliosis） gliosis（グリオーシス）が突出して強いことにある²。視床は睡眠・覚醒の生成、自律神経系autonomic nervous system (ANS) 自律神経系（autonomic nervous system (ANS)）autonomic nervous system (ANS)（自律神経系） の中継、感覚情報の皮質への中継を担う構造であり、この視床回路の選択的破綻が、認知機能低下cognitive decline 認知機能低下（cognitive decline）cognitive decline（認知機能低下） ではなく不眠と自律神経過活動 autonomic hyperactivity 自律神経過活動（autonomic hyperactivity） autonomic hyperactivity（自律神経過活動） という特異な症候の組み合わせを生む。

flowchart TD
    A["PRNP遺伝子の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D178N mutation'>D178N変異</span>（同一アレル上で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='codon 129'>コドン129</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>＝cis-129M）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='prion protein'>プリオン蛋白</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conformational change'>構造変化</span>・自己増殖"]
    B --> C["視床<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anteroventral'>前腹側核</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mediodorsal nucleus, MD'>背内側核</span>の選択的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuronal loss'>神経細胞脱落</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gliosis'>グリオーシス</span>"]
    C --> D["視床-皮質・視床-辺縁系ネットワークの機能不全"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sleep spindle'>睡眠紡錘波</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='K-complex'>K複合波</span>の消失、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='slow-wave sleep'>徐波睡眠</span>の消失"]
    D --> F["視床下部・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autonomic nervous system (ANS)'>自律神経系</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disinhibition'>脱抑制</span>"]
    E --> G["進行性の不眠、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sleep-wake cycle'>睡眠覚醒周期</span>の崩壊"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sympathetic hyperactivity'>交感神経過活動</span>：頻脈・発汗・体重減少"]

臨床像：進行する4つの病期

⭐ FFIは平均発症年齢50歳前後（範囲20〜61歳）で発症し、次の4病期を経て進行する²。

運動症状としては小脳性運動失調 cerebellar ataxia小脳性運動失調（cerebellar ataxia） cerebellar ataxia（小脳性運動失調）・ミオクローヌスmyoclonusミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス）・錐体路/錐体外路徴候extrapyramidal signs 錐体外路徴候（extrapyramidal signs）extrapyramidal signs（錐体外路徴候） が経過中に出現し、体重減少を伴う自律神経症状（頻脈・高血圧・発汗過多hyperhidrosis発汗過多（hyperhidrosis）hyperhidrosis（発汗過多）・体温調節異常thermoregulatory dysfunction体温調節異常（thermoregulatory dysfunction）thermoregulatory dysfunction（体温調節異常））が特徴的である²。

診断

睡眠ポリグラフ

⭐ 睡眠ポリグラフpolysomnography 睡眠ポリグラフ（polysomnography）polysomnography（睡眠ポリグラフ） での睡眠紡錘波 sleep spindle睡眠紡錘波（sleep spindle） sleep spindle（睡眠紡錘波）・K複合波K-complex K複合波（K-complex）K-complex（K複合波） の早期消失は、他の急速進行性認知症 rapidly progressive dementia 急速進行性認知症（rapidly progressive dementia） rapidly progressive dementia（急速進行性認知症） では通常見られない所見であり、視床性の睡眠調節障害を裏づける³。総睡眠時間total sleep time 総睡眠時間（total sleep time）total sleep time（総睡眠時間） の著減、睡眠効率sleep efficiency 睡眠効率（sleep efficiency）sleep efficiency（睡眠効率） の著明な低下、REM睡眠の減少・消失（覚醒から直接REM睡眠が出現する例もある）を伴う³。

遺伝子検査・画像

PRNP遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） でD178N変異 D178N mutation D178N変異（D178N mutation） D178N mutation（D178N変異） とコドン129 codon 129 コドン129（codon 129） codon 129（コドン129） メチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） の確認が確定診断の中心となる。頭部MRIでは視床のグリオーシス gliosis グリオーシス（gliosis） gliosis（グリオーシス） を反映した拡散低下がみられることがあり、FDG-PETFDG-PET（FDG PET）では視床・帯状回cingulate gyrus 帯状回（cingulate gyrus）cingulate gyrus（帯状回） の代謝低下 slowed metabolism 代謝低下（slowed metabolism） slowed metabolism（代謝低下） （後頭葉occipital lobe 後頭葉（occipital lobe）occipital lobe（後頭葉） は比較的保たれる）を認める²³。⚠️ 髄液RT-QuICは孤発性CJD sporadic Creutzfeldt-Jakob disease 孤発性CJD（sporadic Creutzfeldt-Jakob disease） sporadic Creutzfeldt-Jakob disease（孤発性CJD） では特異度がほぼ100%と診断を一変させた検査だが、FFI（D178N）での感度は28%にとどまり、陰性であってもFFIを除外できない⁴。他のプリオン病 prion disease プリオン病（prion disease） prion disease（プリオン病） 共通の検査はプリオン病prion diseaseプリオン病（prion disease）prion disease（プリオン病）のノートを参照する。

2022年の診断基準

罹病期間duration of disease 罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間） 2年未満で以下の3主要所見のうち2つ以上を満たせば「疑い」、支持所見を伴えば「確からしい」、遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） でD178N変異 D178N mutation D178N変異（D178N mutation） D178N mutation（D178N変異） が陽性であれば「確定」とする²。

孤発性致死性不眠症（sFI）との違い

⚠️ 同じ臨床病理像が、遺伝子変異なしに孤発性 sporadic 孤発性（sporadic） sporadic（孤発性） で生じることがある。 孤発性致死性不眠症sporadic fatal insomnia 孤発性致死性不眠症（sporadic fatal insomnia）sporadic fatal insomnia（孤発性致死性不眠症） （sFI）はFFIと臨床・病理所見（視床変性、重度の不眠）を共有するが、PRNPの病的変異を欠く点が異なる独立した病型である²。FFIが常染色体優性の家族性疾患であるのに対し、sFIは家族歴を伴わない孤発例として発症し、動物モデルanimal models 動物モデル（animal models）animal models（動物モデル） や有効な治療法の確立が特に遅れている。不眠が主徴のプリオン病 prion disease プリオン病（prion disease） prion disease（プリオン病） を診断するときは、家族歴の有無だけで遺伝性かどうかを即断せず、PRNP遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） で確認する。

鑑別：Morvan症候群を除外する

⚠️ 重度の不眠＋自律神経過活動 autonomic hyperactivity 自律神経過活動（autonomic hyperactivity） autonomic hyperactivity（自律神経過活動） ＋精神症状という組み合わせは、治療可能な自己免疫疾患でも起こる。 Morvan症候群Morvan syndromeMorvan症候群（Morvan syndrome）Morvan syndrome（Morvan症候群）はCASPR2抗体 CASPR2 antibody CASPR2抗体（CASPR2 antibody） CASPR2 antibody（CASPR2抗体） （一部はLGI1抗体 LGI1 antibody LGI1抗体（LGI1 antibody） LGI1 antibody（LGI1抗体） を併せ持つ）による自己免疫性疾患 autoimmune disease 自己免疫性疾患（autoimmune disease） autoimmune disease（自己免疫性疾患） で、末梢神経過興奮peripheral nerve hyperexcitability 末梢神経過興奮（peripheral nerve hyperexcitability）peripheral nerve hyperexcitability（末梢神経過興奮） （ミオキミアmyokymia ミオキミア（myokymia）myokymia（ミオキミア） 等）に加え、錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・重度の不眠という中枢神経症状 central nervous system manifestations中枢神経症状（central nervous system manifestations） central nervous system manifestations（中枢神経症状）、発汗過多hyperhidrosis発汗過多（hyperhidrosis）hyperhidrosis（発汗過多）・血圧不安定などの自律神経症状を来し、FFIと臨床像が酷似する⁵。決定的な違いは、Morvan症候群Morvan syndrome Morvan症候群（Morvan syndrome）Morvan syndrome（Morvan症候群） が血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） を中心とする免疫抑制療法に反応しうる治療可能な疾患である点であり⁵、進行性・致死性lethality 致死性（lethality）lethality（致死性） の経過をたどる前にCASPR2/LGI1抗体LGI1 antibody LGI1抗体（LGI1 antibody）LGI1 antibody（LGI1抗体） 検査で必ず除外する。

治療と予後

疾患修飾治療disease-modifying therapy 疾患修飾治療（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾治療） は確立していない。 バルビツール酸barbiturateバルビツール酸（barbiturate）barbiturate（バルビツール酸）・ベンゾジアゼピンはFFI患者のEEG所見・症状に効果を示さないことが報告されており、鎮静薬による対症療法にも限界がある²。ガンマヒドロキシ酪酸gamma-hydroxybutyrate ガンマヒドロキシ酪酸（gamma-hydroxybutyrate）gamma-hydroxybutyrate（ガンマヒドロキシ酪酸） （GHB）による徐波睡眠 slow-wave sleep 徐波睡眠（slow-wave sleep） slow-wave sleep（徐波睡眠） 誘導、ペントサンポリ硫酸pentosan polysulfateペントサンポリ硫酸（pentosan polysulfate）pentosan polysulfate（ペントサンポリ硫酸）・キナクリンquinacrineキナクリン（quinacrine）quinacrine（キナクリン）・アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） などの検討が症例報告レベルで行われてきたが結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） は出ておらず、無症候性保因者asymptomatic carrier 無症候性保因者（asymptomatic carrier）asymptomatic carrier（無症候性保因者） を対象としたドキシサイクリンの予防投与試験が進行中である²。現時点の管理は、けいれん・ミオクローヌスmyoclonusミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス）・精神症状・疼痛・嚥下栄養・褥瘡pressure ulcer 褥瘡（pressure ulcer）pressure ulcer（褥瘡） への対症療法と、早期からの緩和ケア palliative care緩和ケア（palliative care） palliative care（緩和ケア）・意思決定支援が中心になる。

⚠️ FFIは確実に進行性・致死性lethality 致死性（lethality）lethality（致死性） であり、罹病期間duration of disease 罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間） は平均18か月（範囲7〜36か月）である。コドン129codon 129 コドン129（codon 129）codon 129（コドン129） ホモ接合（Met-Met）の患者はヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） の患者より生存期間が短い傾向がある²。

まとめ

• FFIはPRNP遺伝子のD178N変異 D178N mutation D178N変異（D178N mutation） D178N mutation（D178N変異） がコドン129 codon 129 コドン129（codon 129） codon 129（コドン129） メチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） 多型（cis-129M）と組み合わさって生じる遺伝性プリオン病 prion disease プリオン病（prion disease） prion disease（プリオン病） で、同じD178N変異 D178N mutation D178N変異（D178N mutation） D178N mutation（D178N変異） でもコドン129 codon 129 コドン129（codon 129） codon 129（コドン129） がバリン valine バリン（valine） valine（バリン） であれば家族性CJD familial Creutzfeldt-Jakob disease 家族性CJD（familial Creutzfeldt-Jakob disease） familial Creutzfeldt-Jakob disease（家族性CJD） という別の表現型になる。
• 病理学的には視床前腹側核 anteroventral前腹側核（anteroventral） anteroventral（前腹側核）・背内側核mediodorsal nucleus, MD 背内側核（mediodorsal nucleus, MD）mediodorsal nucleus, MD（背内側核） の選択的変性が特徴で、これが不眠・自律神経過活動autonomic hyperactivity 自律神経過活動（autonomic hyperactivity）autonomic hyperactivity（自律神経過活動） という特異な症候の中心的な機序になる。
• 臨床経過は潜行性 insidious (onset) 潜行性（insidious (onset)） insidious (onset)（潜行性） の不眠から始まり、精神症状悪化・交感神経過活動sympathetic hyperactivity 交感神経過活動（sympathetic hyperactivity）sympathetic hyperactivity（交感神経過活動） （第1〜2期）、完全な不眠（第3期）、急速な認知機能低下 cognitive decline 認知機能低下（cognitive decline） cognitive decline（認知機能低下） と昏睡（第4期）へと進む4病期をたどる。
• 診断の鍵は睡眠ポリグラフ polysomnography 睡眠ポリグラフ（polysomnography） polysomnography（睡眠ポリグラフ） での睡眠紡錘波 sleep spindle睡眠紡錘波（sleep spindle） sleep spindle（睡眠紡錘波）・K複合波K-complex K複合波（K-complex）K-complex（K複合波） の消失とPRNP遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） であり、2022年基準は3主要所見（器質的organic (structural, as opposed to functional) 器質的（organic (structural, as opposed to functional)）organic (structural, as opposed to functional)（器質的） 睡眠障害・神経精神症状neuropsychiatric symptoms神経精神症状（neuropsychiatric symptoms）neuropsychiatric symptoms（神経精神症状）・進行性自律神経/全身症状）のうち2つ以上と遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） で疑い〜確定を判定する。
• 遺伝子変異を欠きながら同じ表現型を示す孤発性致死性不眠症 sporadic fatal insomnia 孤発性致死性不眠症（sporadic fatal insomnia） sporadic fatal insomnia（孤発性致死性不眠症） （sFI）が別に存在する一方、治療可能な自己免疫性のMorvan症候群Morvan syndromeMorvan症候群（Morvan syndrome）Morvan syndrome（Morvan症候群）がよく似た臨床像を来すため、進行性・致死性lethality 致死性（lethality）lethality（致死性） と決めつける前に必ず除外する。
• 疾患修飾治療disease-modifying therapy 疾患修飾治療（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾治療） は確立しておらず、対症療法・緩和ケアpalliative care 緩和ケア（palliative care）palliative care（緩和ケア） が中心。罹病期間duration of disease 罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間） は平均18か月で、コドン129codon 129 コドン129（codon 129）codon 129（コドン129） ホモ接合の患者は生存期間が短い傾向がある。