アミノフィリン

🧠 全体像：アミノフィリン aminophylline アミノフィリン（aminophylline） aminophylline（アミノフィリン） は、メチルキサンチン系methylxanthines メチルキサンチン系（methylxanthines）methylxanthines（メチルキサンチン系） 薬であるテオフィリンtheophyllineテオフィリン（theophylline）theophylline（テオフィリン）にエチレンジアミン ethylenediamine エチレンジアミン（ethylenediamine） ethylenediamine（エチレンジアミン） を結合させて水溶性を高めた注射用製剤である。難溶性のテオフィリン theophylline テオフィリン（theophylline） theophylline（テオフィリン） を静脈内投与 IV dosing 静脈内投与（IV dosing） IV dosing（静脈内投与） 可能にしたことで、かつては気管支喘息 bronchial asthma 気管支喘息（bronchial asthma） bronchial asthma（気管支喘息） や慢性閉塞性肺疾患 chronic obstructive pulmonary disease, COPD 慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease, COPD） chronic obstructive pulmonary disease, COPD（慢性閉塞性肺疾患） の急性増悪 acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪） における救急点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 薬として広く用いられた。しかし、吸入短時間作用性β2刺激薬 short-acting beta-2 agonist (SABA) 短時間作用性β2刺激薬（short-acting beta-2 agonist (SABA)） short-acting beta-2 agonist (SABA)（短時間作用性β2刺激薬） や全身性ステロイドと比較して気管支拡張の追加効果が乏しく、不整脈や痙攣など狭い治療域に起因する重篤な中毒リスクが大きいため、現行の国際ガイドラインでは急性増悪acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪） に対する静注投与は推奨されない¹²。一方、非選択的アデノシン受容体拮抗 adenosine receptor antagonism アデノシン受容体拮抗（adenosine receptor antagonism） adenosine receptor antagonism（アデノシン受容体拮抗） 作用を有するため、ジピリダモールdipyridamoleジピリダモール（dipyridamole）dipyridamole（ジピリダモール）負荷心筋血流シンチグラフィ myocardial perfusion scintigraphy 心筋血流シンチグラフィ（myocardial perfusion scintigraphy） myocardial perfusion scintigraphy（心筋血流シンチグラフィ） における重篤な気管支攣縮 bronchospasm 気管支攣縮（bronchospasm） bronchospasm（気管支攣縮） や虚血発作に対する速やかな拮抗処置、あるいは急性下壁心筋梗塞 acute inferior myocardial infarction 急性下壁心筋梗塞（acute inferior myocardial infarction） acute inferior myocardial infarction（急性下壁心筋梗塞） に伴うアトロピン atropine アトロピン（atropine） atropine（アトロピン） 抵抗性房室ブロックに対する解除薬として確固たる役割を保っている³。

薬効群の中での位置づけ

アミノフィリンaminophylline アミノフィリン（aminophylline）aminophylline（アミノフィリン） はメチルキサンチン系 methylxanthines メチルキサンチン系（methylxanthines） methylxanthines（メチルキサンチン系） に属する気管支拡張薬 bronchodilator気管支拡張薬（bronchodilator） bronchodilator（気管支拡張薬）・中枢興奮薬であり、構造上はテオフィリン theophylline テオフィリン（theophylline） theophylline（テオフィリン） とエチレンジアミン ethylenediamine エチレンジアミン（ethylenediamine） ethylenediamine（エチレンジアミン） の2対1複合体（二水和 hydration 水和（hydration） hydration（水和） 物）である⁴。

【水溶性の改善と成分比】
テオフィリン（水に難溶） ＋ エチレンジアミン（塩形成） ＝ アミノフィリン（水溶性が約20倍に向上）
※製剤中、無水テオフィリン換算で約79〜85%に相当する

呼吸器領域における位置づけは時代とともに大きく変化した。 吸入ステロイドinhaled corticosteroid, ICS 吸入ステロイド（inhaled corticosteroid, ICS）inhaled corticosteroid, ICS（吸入ステロイド） 薬、吸入長時間作用性β2刺激薬 beta-2 agonistβ2刺激薬（beta-2 agonist） beta-2 agonist（β2刺激薬）、吸入長時間作用性抗コリン薬long-acting muscarinic antagonist, LAMA 吸入長時間作用性抗コリン薬（long-acting muscarinic antagonist, LAMA）long-acting muscarinic antagonist, LAMA（吸入長時間作用性抗コリン薬） が普及し、急性期には吸入短時間作用性β2刺激薬 short-acting beta-2 agonist (SABA) 短時間作用性β2刺激薬（short-acting beta-2 agonist (SABA)） short-acting beta-2 agonist (SABA)（短時間作用性β2刺激薬） の反復吸入と全身性ステロイドが確立した現在、アミノフィリンaminophylline アミノフィリン（aminophylline）aminophylline（アミノフィリン） 静注の位置づけは後退 retraction 後退（retraction） retraction（後退） している。

機序

生体内in vivo 生体内（in vivo）in vivo（生体内） で解離したテオフィリンtheophyllineテオフィリン（theophylline）theophylline（テオフィリン）が主たる薬理作用 pharmacological action 薬理作用（pharmacological action） pharmacological action（薬理作用） を発揮する。

flowchart TD
    subgraph Drug["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aminophylline'>アミノフィリン</span>静注"]
        A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aminophylline'>アミノフィリン</span>"] -->|"解離"| B["遊離<span class='jp-term jp-term-diagram' title='theophylline'>テオフィリン</span>"]
    end

    subgraph Pathways["主要機序"]
        B --> C["非選択的PDE阻害"]
        B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenosine receptor antagonism'>アデノシン受容体拮抗</span><br>（A1・A2A<span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor blockade'>受容体遮断</span>）"]
    end

    subgraph Actions["生体反応"]
        C --> E["細胞内cAMP・cGMP上昇"]
        E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchial smooth muscle relaxation'>気管支平滑筋弛緩</span><br>（気管支拡張）"]
        E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diaphragmatic contraction'>横隔膜収縮</span>力増強・呼吸刺激"]

        D --> H["内因性アデノシン作用遮断"]
        H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchospasm'>気管支攣縮</span>の解除"]
        H --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='SA/AV nodal conduction'>房室結節伝導</span>抑制の解除"]
        H --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dipyridamole'>ジピリダモール</span>作用の拮抗"]
    end

1. 非選択的ホスホジエステラーゼ phosphodiesterase (PDE) ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase (PDE)） phosphodiesterase (PDE)（ホスホジエステラーゼ） （PDE）阻害： 気管支平滑筋bronchial smooth muscle 気管支平滑筋（bronchial smooth muscle）bronchial smooth muscle（気管支平滑筋） や炎症細胞のPDE（主にPDE3・PDE4・PDE5）を阻害し、細胞内cAMPおよびcGMP濃度を上昇させる。これによりプロテインキナーゼA protein kinase A (PKA) プロテインキナーゼA（protein kinase A (PKA)） protein kinase A (PKA)（プロテインキナーゼA） （PKA）経路等を介して気管支平滑筋 bronchial smooth muscle 気管支平滑筋（bronchial smooth muscle） bronchial smooth muscle（気管支平滑筋） を弛緩させる。また横隔膜収縮 diaphragmatic contraction 横隔膜収縮（diaphragmatic contraction） diaphragmatic contraction（横隔膜収縮） 力を高め、呼吸中枢respiratory center 呼吸中枢（respiratory center）respiratory center（呼吸中枢） を刺激する。

2. アデノシン受容体拮抗adenosine receptor antagonism アデノシン受容体拮抗（adenosine receptor antagonism）adenosine receptor antagonism（アデノシン受容体拮抗） 作用： アデノシンA1およびA2A受容体に競合的拮抗 competitive antagonism 競合的拮抗（competitive antagonism） competitive antagonism（競合的拮抗） する。アデノシンによる気管支収縮 bronchoconstriction 気管支収縮（bronchoconstriction） bronchoconstriction（気管支収縮） や房室結節 atrioventricular (AV) node 房室結節（atrioventricular (AV) node） atrioventricular (AV) node（房室結節） の伝導遅延 conduction delay 伝導遅延（conduction delay） conduction delay（伝導遅延） を強力に遮断するため、ジピリダモールdipyridamoleジピリダモール（dipyridamole）dipyridamole（ジピリダモール）負荷時の副作用解除や、虚血に伴う徐脈の改善に働く。

3. 抗炎症作用： 低濃度域でヒストン脱アセチル化酵素 histone deacetylase, HDAC ヒストン脱アセチル化酵素（histone deacetylase, HDAC） histone deacetylase, HDAC（ヒストン脱アセチル化酵素） （HDAC2）を活性化し、ステロイドの標的遺伝子 target gene 標的遺伝子（target gene） target gene（標的遺伝子） 転写抑制を補助する。

薬物動態

アミノフィリンaminophylline アミノフィリン（aminophylline）aminophylline（アミノフィリン） は静脈内投与 IV dosing 静脈内投与（IV dosing） IV dosing（静脈内投与） 後、血中で直ちにエチレンジアミン ethylenediamine エチレンジアミン（ethylenediamine） ethylenediamine（エチレンジアミン） とテオフィリン theophylline テオフィリン（theophylline） theophylline（テオフィリン） に完全解離する⁴。

• 換算：製剤中の約79〜85%が無水テオフィリン theophylline テオフィリン（theophylline） theophylline（テオフィリン） に相当する。
• 分布：分布容積 volume of distribution 分布容積（volume of distribution） volume of distribution（分布容積） は約0.5 L/kg。血液脳関門や胎盤を通過し、母乳中へも移行する。蛋白結合率は約40%。
• 代謝：約90%が肝臓のCYP1A2（一部CYP2E1、CYP3A4）で代謝される。喫煙、加齢、肝疾患、併用薬により代謝活性が大きく変動する。
• 排泄：未変化体（約10%）および代謝物が尿中に排泄される。
• 半減期：健康成人 healthy volunteers 健康成人（healthy volunteers） healthy volunteers（健康成人） で約7〜9時間。喫煙者ではCYP1A2誘導により約4〜5時間に短縮する一方、肝硬変、心不全、高齢者、高熱持続時には20時間以上に延長しうる。
• 治療域：有効血中濃度域は5〜15 μg/mLである。20 μg/mL以上で消化器・中枢毒性central nervous system toxicity 中枢毒性（central nervous system toxicity）central nervous system toxicity（中枢毒性） が出現し、25〜30 μg/mL超で致死的不整脈 fatal arrhythmia 致死的不整脈（fatal arrhythmia） fatal arrhythmia（致死的不整脈） や痙攣重積 status epilepticus 痙攣重積（status epilepticus） status epilepticus（痙攣重積） の危険が急増する。

適応

承認上の適応

• 気管支喘息bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息）、喘息性気管支炎、慢性気管支炎chronic bronchitis慢性気管支炎（chronic bronchitis）chronic bronchitis（慢性気管支炎）、肺気腫における呼吸困難の緩解

臨床現場における実際

1. 心筋シンチグラフィmyocardial scintigraphy 心筋シンチグラフィ（myocardial scintigraphy）myocardial scintigraphy（心筋シンチグラフィ） （薬物負荷試験drug provocation test薬物負荷試験（drug provocation test）drug provocation test（薬物負荷試験））時の拮抗： ジピリダモールdipyridamoleジピリダモール（dipyridamole）dipyridamole（ジピリダモール）やアデノシンによる負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） 中に重篤な気管支攣縮 bronchospasm気管支攣縮（bronchospasm） bronchospasm（気管支攣縮）、過度な低血圧、高度房室ブロックhigh-degree AV block 高度房室ブロック（high-degree AV block）high-degree AV block（高度房室ブロック） が生じた際、アデノシン受容体adenosine receptor アデノシン受容体（adenosine receptor）adenosine receptor（アデノシン受容体） 遮断薬として速やかに静注投与される。
2. 急性下壁心筋梗塞acute inferior myocardial infarction 急性下壁心筋梗塞（acute inferior myocardial infarction）acute inferior myocardial infarction（急性下壁心筋梗塞） に伴う徐脈・伝導障害conduction disturbance伝導障害（conduction disturbance）conduction disturbance（伝導障害）： 内因性アデノシン過剰放出に起因する房室結節伝導 SA/AV nodal conduction 房室結節伝導（SA/AV nodal conduction） SA/AV nodal conduction（房室結節伝導） 遅延に対し、アトロピンatropine アトロピン（atropine）atropine（アトロピン） 抵抗性の場合に考慮される³。
3. 呼吸器増悪respiratory exacerbation 呼吸器増悪（respiratory exacerbation）respiratory exacerbation（呼吸器増悪） での制限： 吸入SABAや全身性ステロイドが確立した現在、有効性と安全性の観点から救急管理における静注投与は国際ガイドライン上推奨されない¹²。

用法・用量

静脈内投与IV dosing 静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与） 専用であり、急速投与rapid administration (bolus) 急速投与（rapid administration (bolus)）rapid administration (bolus)（急速投与） は絶対禁忌 absolute contraindication 絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌） である⁴。

• 緩徐な点滴静注 intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注）： 急速静注は急激な血中濃度上昇によるショック、心停止、重積痙攣を招く。必ず補液で希釈し、20〜30分以上かけて緩徐に注入するか、持続点滴continuous infusion 持続点滴（continuous infusion）continuous infusion（持続点滴） を行う。
• 服用歴の確認： 経口テオフィリン theophylline テオフィリン（theophylline） theophylline（テオフィリン） 製剤の服用有無を確認し、既に血中濃度が存在する患者への不用意な負荷投与を避ける。
• TDMの実施： 血中テオフィリン theophylline テオフィリン（theophylline） theophylline（テオフィリン） 濃度を測定し、目標濃度target concentration 目標濃度（target concentration）target concentration（目標濃度） 範囲（5〜15 μg/mL）を維持する。

禁忌・注意

禁忌

1. エチレンジアミンethylenediamine エチレンジアミン（ethylenediamine）ethylenediamine（エチレンジアミン） 過敏症の既往： エチレンジアミンethylenediamine エチレンジアミン（ethylenediamine）ethylenediamine（エチレンジアミン） は接触皮膚炎 contact dermatitis 接触皮膚炎（contact dermatitis） contact dermatitis（接触皮膚炎） やアナフィラキシー、剥脱性皮膚炎exfoliative dermatitis 剥脱性皮膚炎（exfoliative dermatitis）exfoliative dermatitis（剥脱性皮膚炎） の原因となる。テオフィリンtheophylline テオフィリン（theophylline）theophylline（テオフィリン） 単剤にアレルギーがなくても、本剤は絶対禁忌 absolute contraindication 絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌） となる⁴。
2. 重篤な頻脈性不整脈 tachyarrhythmia頻脈性不整脈（tachyarrhythmia） tachyarrhythmia（頻脈性不整脈）：心筋刺激作用により悪化の恐れがある。

慎重投与

• 痙攣素因・てんかん：中枢抑制機構が遮断され痙攣閾値 seizure threshold 痙攣閾値（seizure threshold） seizure threshold（痙攣閾値） が低下する。
• 急性心筋梗塞Acute myocardial infarction / AMI急性心筋梗塞（Acute myocardial infarction / AMI）Acute myocardial infarction / AMI（急性心筋梗塞）：心筋酸素消費量 oxygen consumption 酸素消費量（oxygen consumption） oxygen consumption（酸素消費量） を増大させる。
• 甲状腺機能亢進症：交感神経刺激作用が増強する。
• 肝障害・心不全・高齢者：クリアランス低下のため減量と頻回のTDMを要する。

相互作用

• CYP1A2阻害薬（シプロフロキサシンciprofloxacinシプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン）、クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）、シメチジンcimetidineシメチジン（cimetidine）cimetidine（シメチジン）、フルボキサミンfluvoxamine フルボキサミン（fluvoxamine）fluvoxamine（フルボキサミン） 等）：代謝遅延により血中濃度が急上昇 surge 急上昇（surge） surge（急上昇） する。
• CYP1A2誘導薬 inducers誘導薬（inducers） inducers（誘導薬）（リファンピシン、カルバマゼピン、喫煙等）：代謝促進により濃度が低下する。
• アデノシン受容体adenosine receptor アデノシン受容体（adenosine receptor）adenosine receptor（アデノシン受容体） 作用薬：アデノシンの作用を減弱させ、ジピリダモールdipyridamoleジピリダモール（dipyridamole）dipyridamole（ジピリダモール）の副作用を拮抗する。

副作用

• 消化器：悪心、嘔吐、腹痛。初期中毒の最も鋭敏な徴候。
• 中枢神経：頭痛、不眠、手指の振戦。重症例では難治性の痙攣（テオフィリン痙攣theophylline-induced seizuresテオフィリン痙攣（theophylline-induced seizures）theophylline-induced seizures（テオフィリン痙攣））。
• 循環器：動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）、頻脈、心室性不整脈ventricular arrhythmia心室性不整脈（ventricular arrhythmia）ventricular arrhythmia（心室性不整脈）。急速静注で血圧急降下・心停止。
• 電解質：細胞内移行による血清カリウムserum potassium血清カリウム（serum potassium）serum potassium（血清カリウム）低下（低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症））。
• 皮膚：エチレンジアミン ethylenediamine エチレンジアミン（ethylenediamine） ethylenediamine（エチレンジアミン） による薬疹 drug eruption薬疹（drug eruption） drug eruption（薬疹）、紅斑、剥脱性皮膚炎exfoliative dermatitis剥脱性皮膚炎（exfoliative dermatitis）exfoliative dermatitis（剥脱性皮膚炎）。

まとめ