フェノキシベンザミン

🧠 全体像：フェノキシベンザミン phenoxybenzamine フェノキシベンザミン（phenoxybenzamine） phenoxybenzamine（フェノキシベンザミン） は、α1およびα2アドレナリン受容体 adrenergic receptor, adrenoceptor アドレナリン受容体（adrenergic receptor, adrenoceptor） adrenergic receptor, adrenoceptor（アドレナリン受容体） に対して共有結合して遮断する非選択的・不可逆的受容体拮抗薬である。受容体のアミノ酸残基 amino acid residue アミノ酸残基（amino acid residue） amino acid residue（アミノ酸残基） を不可逆的にアルキル化 alkylation アルキル化（alkylation） alkylation（アルキル化） するため、薬物が体内から消失した後も新しい受容体が再合成されるまで遮断が数日間にわたって持続する¹。海外では褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）の手術前準備（周術期血圧管理 BP control血圧管理（BP control） BP control（血圧管理））におけるゴールドスタンダード gold standard ゴールドスタンダード（gold standard） gold standard（ゴールドスタンダード） として用いられ、術中の腫瘍操作に伴う大量のカテコールアミン放出による高血圧クリーゼ hypertensive crisis 高血圧クリーゼ（hypertensive crisis） hypertensive crisis（高血圧クリーゼ） を強力に阻止する²。シナプス前presynaptic シナプス前（presynaptic）presynaptic（シナプス前） α2自己受容体 alpha-2 autoreceptor α2自己受容体（alpha-2 autoreceptor） alpha-2 autoreceptor（α2自己受容体） の遮断によりノルアドレナリン放出が増加して著明な反射性頻脈 reflex tachycardia 反射性頻脈（reflex tachycardia） reflex tachycardia（反射性頻脈） を招きやすいため、α遮断が十分に完成した後にプロプラノロールpropranololプロプラノロール（propranolol）propranolol（プロプラノロール）などのβ遮断薬を追加する。α遮断を先行させずにβ遮断薬を単独投与すると、非拮抗α刺激による致死的な血管収縮と急激な血圧上昇 elevated blood pressure 血圧上昇（elevated blood pressure） elevated blood pressure（血圧上昇） を招くため厳格に禁忌である³。なお、日本国内では未承認（入手困難）であり、本邦の診療では選択的α1遮断薬 selective alpha1 blockers 選択的α1遮断薬（selective alpha1 blockers） selective alpha1 blockers（選択的α1遮断薬） （ドキサゾシンdoxazosinドキサゾシン（doxazosin）doxazosin（ドキサゾシン）等）が第一選択とされる。

薬効群の中での位置づけ

アドレナリンα受容体 alpha-adrenergic receptor α受容体（alpha-adrenergic receptor） alpha-adrenergic receptor（α受容体） 遮断薬は、受容体選択性receptor selectivity 受容体選択性（receptor selectivity）receptor selectivity（受容体選択性） （α1単独かα1・α2両方か）と結合様式（競合的competitive 競合的（competitive）competitive（競合的） か不可逆的か）によって臨床的特徴が明確に分かれる。

フェノキシベンザミンphenoxybenzamine フェノキシベンザミン（phenoxybenzamine）phenoxybenzamine（フェノキシベンザミン） の最大の特徴は受容体への共有結合にある。 可逆的競合competitive reversible 可逆的競合（competitive reversible）competitive reversible（可逆的競合） 薬（フェントラミンphentolamine フェントラミン（phentolamine）phentolamine（フェントラミン） やドキサゾシン doxazosinドキサゾシン（doxazosin） doxazosin（ドキサゾシン））は、腫瘍から大量のカテコールアミンが急激に放出された場合に受容体から押し出されて血圧急上昇 surge 急上昇（surge） surge（急上昇） を許す可能性があるのに対し、不可逆的拮抗薬non-competitive/irreversible antagonists 不可逆的拮抗薬（non-competitive/irreversible antagonists）non-competitive/irreversible antagonists（不可逆的拮抗薬） であるフェノキシベンザミン phenoxybenzamine フェノキシベンザミン（phenoxybenzamine） phenoxybenzamine（フェノキシベンザミン） はどれほど高濃度の作動薬が存在しても受容体から外れず、最大反応maximal response 最大反応（maximal response）maximal response（最大反応） そのものを抑制し続ける¹。

機序

フェノキシベンザミンphenoxybenzamine フェノキシベンザミン（phenoxybenzamine）phenoxybenzamine（フェノキシベンザミン） は生体内 in vivo 生体内（in vivo） in vivo（生体内） で化学変化を起こして活性化中間体を形成し、受容体と共有結合する。

flowchart TD
    subgraph Activation["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in vivo'>生体内</span>活性化"]
        A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phenoxybenzamine'>フェノキシベンザミン</span>"] -->|"自発的環化"| B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ethyleniminium'>エチレンイミニウム</span>中間体<br>（反応性高い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cation'>カチオン</span>）"]
    end

    subgraph Binding["受容体<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alkylation'>アルキル化</span>"]
        B -->|"受容体の求核部位を攻撃"| C["α<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenergic receptor, adrenoceptor'>アドレナリン受容体</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cysteine residue'>システイン残基</span>等）"]
        C --> D["共有結合形成<br>（不可逆的・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-competitive'>非競合的</span>遮断）"]
    end

    subgraph Actions["薬理学的結果"]
        D --> E["α1受容体遮断<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular smooth muscle relaxation'>血管平滑筋弛緩</span>・強力な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antihypertensive (blood-pressure lowering)'>降圧</span>）"]
        D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='presynaptic alpha-2 receptor'>シナプス前α2受容体</span>遮断<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='negative feedback'>ネガティブフィードバック</span>解除）"]
        F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic cleft'>シナプス間隙</span>のノルアドレナリン放出増大"]
        G --> H["心臓β1受容体の過剰刺激<br>（著明な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reflex tachycardia'>反射性頻脈</span>・不整脈）"]
        E --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral vascular resistance'>末梢血管抵抗</span>低下<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='orthostatic hypotension (postural hypotension)'>起立性低血圧</span>"]
    end

1. 不可逆的アルキル化 alkylation アルキル化（alkylation） alkylation（アルキル化） 結合： 分子内のβ-ハロアルキルアミン構造が自発的に環化して高反応性のエチレンイミニウム ethyleniminium エチレンイミニウム（ethyleniminium） ethyleniminium（エチレンイミニウム） イオン（アジリジニウムaziridinium アジリジニウム（aziridinium）aziridinium（アジリジニウム） 環）を形成する。これがα1およびα2受容体結合 receptor binding 受容体結合（receptor binding） receptor binding（受容体結合） 部位のシステイン残基 cysteine residue システイン残基（cysteine residue） cysteine residue（システイン残基） 等の求核基と共有結合し、受容体を永続的に不活化する¹。
2. 非選択的遮断と反射性頻脈 reflex tachycardia反射性頻脈（reflex tachycardia） reflex tachycardia（反射性頻脈）： 血管平滑筋vascular smooth muscle 血管平滑筋（vascular smooth muscle）vascular smooth muscle（血管平滑筋） のα1受容体を遮断して強力な血管拡張と血圧低下をもたらす。同時に交感神経終末 sympathetic nerve terminal 交感神経終末（sympathetic nerve terminal） sympathetic nerve terminal（交感神経終末） のシナプス前 presynaptic シナプス前（presynaptic） presynaptic（シナプス前） α2自己受容体 alpha-2 autoreceptor α2自己受容体（alpha-2 autoreceptor） alpha-2 autoreceptor（α2自己受容体） も遮断するため、ノルアドレナリンの自己分泌 autocrine signaling 自己分泌（autocrine signaling） autocrine signaling（自己分泌） 抑制機構が失われ、シナプス間隙synaptic cleft シナプス間隙（synaptic cleft）synaptic cleft（シナプス間隙） へのノルアドレナリン放出が持続的に亢進する。これが心臓のβ1受容体を強く刺激し、血圧低下に伴う圧受容器反射 Baroreceptor reflex 圧受容器反射（Baroreceptor reflex） Baroreceptor reflex（圧受容器反射） と相まって著明な頻脈および不整脈を誘発する。
3. アドレナリン反転adrenaline reversal アドレナリン反転（adrenaline reversal）adrenaline reversal（アドレナリン反転） （Dale現象）： アドレナリンはα受容体 alpha-adrenergic receptor α受容体（alpha-adrenergic receptor） alpha-adrenergic receptor（α受容体） （血管収縮）とβ2受容体 beta-2 receptor β2受容体（beta-2 receptor） beta-2 receptor（β2受容体） （血管拡張）の両方を刺激するが、通常はα作用が優位で血圧が上昇する。フェノキシベンザミンphenoxybenzamine フェノキシベンザミン（phenoxybenzamine）phenoxybenzamine（フェノキシベンザミン） 投与下ではα受容体 alpha-adrenergic receptor α受容体（alpha-adrenergic receptor） alpha-adrenergic receptor（α受容体） が完全に遮断されているため、アドレナリンを投与するとβ2受容体 beta-2 receptor β2受容体（beta-2 receptor） beta-2 receptor（β2受容体） 刺激による血管拡張のみが発現し、昇圧ではなく逆に血圧急降下をきたす。

薬物動態

• 吸収： 経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） 時のバイオアベイラビリティ bioavailability バイオアベイラビリティ（bioavailability） bioavailability（バイオアベイラビリティ） は約20〜30%である。脂溶性が高く、脂肪組織に蓄積しやすい⁴。
• 作用発現と半減期： 受容体との共有結合形成に時間を要するため、最大降圧 antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)） antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） 効果の発現には投与後数時間を要する。血漿中薬物の消失半減期 elimination half-life 消失半減期（elimination half-life） elimination half-life（消失半減期） は約24時間である。
• 作用持続時間duration of action作用持続時間（duration of action）duration of action（作用持続時間）： 薬理効果の持続時間 duration 持続時間（duration） duration（持続時間） は血中半減期 plasma half-life 血中半減期（plasma half-life） plasma half-life（血中半減期） ではなく、不活化された受容体の代謝回転 turnover 代謝回転（turnover） turnover（代謝回転） （生体内in vivo 生体内（in vivo）in vivo（生体内） での新しい受容体タンパク質の新生速度）によって規定される。そのため、1回の投与による薬効持続時間 duration 持続時間（duration） duration（持続時間） は3〜4日（72〜96時間以上）におよぶ。
• 排泄： 主に肝臓で代謝され、未変化体および代謝物として尿中および胆汁中に数日間かけて緩徐に排泄される。

適応

海外における適応

• 褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）およびパラガングリオーマ paraganglioma パラガングリオーマ（paraganglioma） paraganglioma（パラガングリオーマ） の周術期血圧管理 BP control血圧管理（BP control） BP control（血圧管理）： 手術前準備薬の第一選択として、カテコールアミン過剰による術中・術前の高血圧発作や臓器障害を予防する²。
• 悪性・切除不能unresectable 切除不能（unresectable）unresectable（切除不能） 褐色細胞腫 pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫） の症状コントロール： 持続的な血管拡張と高血圧・発汗の抑制を目的とした長期維持療法。

国内における位置づけ

• 日本国内では未承認薬であり、公的医療保険は適用されない。
• 日本内分泌学会のガイドラインでは、入手可能な選択的α1遮断薬 selective alpha1 blockers 選択的α1遮断薬（selective alpha1 blockers） selective alpha1 blockers（選択的α1遮断薬） であるドキサゾシンdoxazosinドキサゾシン（doxazosin）doxazosin（ドキサゾシン）が第一選択として推奨されている³。

用法・用量

海外における標準的な投与計画 dosing regimen 投与計画（dosing regimen） dosing regimen（投与計画） ：

• 術前投与期間： 手術の7〜14日前から開始する。初期用量（通常10 mgを1日1〜2回）から開始し、血圧、起立時血圧、心拍数を厳密に観察しながら数日ごとに漸増する²。
• 目標管理基準（Roizen基準など）： 座位血圧が正常化し、起立時血圧の過度の低下がないこと、心電図ST変化の改善が確認されるまで調整する。
• 循環血液量の補正： α遮断薬Alpha-blockers α遮断薬（Alpha-blockers）Alpha-blockers（α遮断薬） の導入に伴い、過剰な血管収縮によって減少していた循環血漿量 circulating plasma volume 循環血漿量（circulating plasma volume） circulating plasma volume（循環血漿量） （血管内脱水intravascular dehydration (intravascular volume depletion)血管内脱水（intravascular dehydration (intravascular volume depletion)）intravascular dehydration (intravascular volume depletion)（血管内脱水））が急激に顕在化する。起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） や術後ショックを防ぐため、高食塩食の摂取や輸液負荷を並行して行う。

禁忌・注意

禁忌

• 低血圧またはショック状態 shock ショック状態（shock） shock（ショック状態） にある患者：血管抵抗低下により病態が重篤化する⁴。
• 本剤に対する過敏症の既往。

重大な注意事項

1. ⚠️ β遮断薬先行投与の絶対禁止： 反射性頻脈reflex tachycardia 反射性頻脈（reflex tachycardia）reflex tachycardia（反射性頻脈） に対してβ遮断薬（プロプラノロールpropranololプロプラノロール（propranolol）propranolol（プロプラノロール）等）を投与する場合、必ず十分なα遮断薬 Alpha-blockers α遮断薬（Alpha-blockers） Alpha-blockers（α遮断薬） の投与が先行し、血圧が安定していることを確認してから追加する。α遮断が不十分な段階でβ遮断薬を投与すると、β2受容体beta-2 receptor β2受容体（beta-2 receptor）beta-2 receptor（β2受容体） を介する生理的血管拡張が遮断され、過剰なカテコールアミンによるα1刺激が非拮抗状態となって激しい末梢血管攣縮と致死的高血圧クリーゼ hypertensive crisis 高血圧クリーゼ（hypertensive crisis） hypertensive crisis（高血圧クリーゼ） を引き起こす²³。
2. 術後の難治性低血圧 refractory hypotension難治性低血圧（refractory hypotension） refractory hypotension（難治性低血圧）： 腫瘍切除後はカテコールアミンの分泌源が突然消失するが、フェノキシベンザミンphenoxybenzamine フェノキシベンザミン（phenoxybenzamine）phenoxybenzamine（フェノキシベンザミン） による不可逆的遮断は術後も数日間持続する。十分な術前水分補給 hydration 水分補給（hydration） hydration（水分補給） が行われていない場合、極めて難治性の遷延性低血圧に陥る。
3. 冠動脈疾患・脳血管障害Cerebrovascular disease脳血管障害（Cerebrovascular disease）Cerebrovascular disease（脳血管障害）： 反射性頻脈reflex tachycardia 反射性頻脈（reflex tachycardia）reflex tachycardia（反射性頻脈） と血圧変動により心筋虚血 myocardial ischemia 心筋虚血（myocardial ischemia） myocardial ischemia（心筋虚血） や脳灌流 cerebral perfusion 脳灌流（cerebral perfusion） cerebral perfusion（脳灌流） 不全を誘発するリスクがある。

副作用

• 起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）・失神： 血管拡張と反射機構の不全により、起立時に急激な低血圧、めまい、失神をきたす。
• 反射性頻脈reflex tachycardia反射性頻脈（reflex tachycardia）reflex tachycardia（反射性頻脈）・動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）： α2受容体遮断 receptor blockade 受容体遮断（receptor blockade） receptor blockade（受容体遮断） に伴うノルアドレナリン放出増加と圧受容器反射 Baroreceptor reflex 圧受容器反射（Baroreceptor reflex） Baroreceptor reflex（圧受容器反射） により、強い頻脈や動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）が生じる。
• 鼻閉・粘膜充血： 局所血管の拡張により鼻粘膜 nasal mucosa 鼻粘膜（nasal mucosa） nasal mucosa（鼻粘膜） が腫脹し、高頻度に鼻閉を訴える。
• 縮瞳miosis縮瞳（miosis）miosis（縮瞳）： 瞳孔散大筋dilator pupillae 瞳孔散大筋（dilator pupillae）dilator pupillae（瞳孔散大筋） のα1受容体遮断による。
• 射精障害ejaculatory dysfunction射精障害（ejaculatory dysfunction）ejaculatory dysfunction（射精障害）： 輸精管 ductus deferens 精管（ductus deferens） ductus deferens（精管） および前立腺平滑筋の収縮不全により、逆行性射精retrograde ejaculation 逆行性射精（retrograde ejaculation）retrograde ejaculation（逆行性射精） または射精 ejaculation 射精（ejaculation） ejaculation（射精） 不能が生じる。

まとめ