メサコリン誘発試験

🧠 全体像：メサコリン誘発試験 methacholine challenge test メサコリン誘発試験（methacholine challenge test） methacholine challenge test（メサコリン誘発試験） の価値は「陽性を当てる」ことより「陰性で除外する」ことにある。高感度で陰性的中率 negative predictive value, NPV 陰性的中率（negative predictive value, NPV） negative predictive value, NPV（陰性的中率） が強く、症状が現在または直近にあり十分な休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） のもとで陰性なら活動性の喘息の可能性は大きく下がる。一方、陽性は気道過敏性 airway hyperresponsiveness 気道過敏性（airway hyperresponsiveness） airway hyperresponsiveness（気道過敏性） の存在を示すだけで喘息に特異的ではない——COPDやアレルギー性鼻炎allergic rhinitisアレルギー性鼻炎（allergic rhinitis）allergic rhinitis（アレルギー性鼻炎）でも陽性になりうる。「除外に強く、確定には弱い」という非対称性がこの検査の読み方の出発点になる¹。

適応となる場面

flowchart TD
    A["喘息を疑う症状"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spirometry'>スパイロメトリー</span>施行"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='variable airflow limitation'>変動性気流制限</span>を証明できたか"}
    C -->|"できた"| D["喘息を診断"]
    C -->|"正常または非診断的"| E["症状時再検・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peak expiratory flow'>PEF</span>日誌でも不明確"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methacholine challenge test'>メサコリン誘発試験</span>を検討"]
    F --> G{"禁忌に該当するか"}
    G -->|"該当なし"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methacholine challenge test'>メサコリン誘発試験</span>を施行"]
    G -->|"該当あり"| I["延期または他の誘発法を検討"]

スパイロメトリーspirometryスパイロメトリー（spirometry）spirometry（スパイロメトリー）が正常または非診断的でも喘息は否定できない。気道過敏性airway hyperresponsiveness 気道過敏性（airway hyperresponsiveness）airway hyperresponsiveness（気道過敏性） は無症状の時期には目立たなくなるため、正常なスパイロメトリー spirometry スパイロメトリー（spirometry） spirometry（スパイロメトリー） の背後に喘息が隠れていることがある。この検査は、その「隠れた過敏性」を人為的な刺激で顕在化させて確かめる。

診断以外にも、治療反応性の評価、消防士・パイロット・潜水diving 潜水（diving）diving（潜水） 士など気道過敏性 airway hyperresponsiveness 気道過敏性（airway hyperresponsiveness） airway hyperresponsiveness（気道過敏性） が問題となる職業への配置前評価、運動誘発性の症状が疑われるアスリートでの吸入薬使用の妥当性 validity 妥当性（validity） validity（妥当性） 確認、職業性occupational 職業性（occupational）occupational（職業性） 喘息の症状評価などにも用いられる²。

何を見ているか

見ているのは気道平滑筋 airway smooth muscle 気道平滑筋（airway smooth muscle） airway smooth muscle（気道平滑筋） の収縮しやすさ、すなわち気道過敏性airway hyperresponsiveness気道過敏性（airway hyperresponsiveness）airway hyperresponsiveness（気道過敏性）である。メサコリンmethacholine メサコリン（methacholine）methacholine（メサコリン） は気道平滑筋 airway smooth muscle 気道平滑筋（airway smooth muscle） airway smooth muscle（気道平滑筋） のムスカリン受容体 muscarinic receptor ムスカリン受容体（muscarinic receptor） muscarinic receptor（ムスカリン受容体） （M3）を直接刺激して収縮させる薬で、健常者の気道でも高用量では収縮するが、気道過敏性airway hyperresponsiveness 気道過敏性（airway hyperresponsiveness）airway hyperresponsiveness（気道過敏性） がある気道はより低用量で反応する（受容体機序の詳細はメタコリンmethacholineメタコリン（methacholine）methacholine（メタコリン）を参照）。気道過敏性airway hyperresponsiveness 気道過敏性（airway hyperresponsiveness）airway hyperresponsiveness（気道過敏性） は喘息の特徴的所見 Characteristic findings 特徴的所見（Characteristic findings） Characteristic findings（特徴的所見） だが喘息だけのものではなく、COPDCOPD（chronic obstructive pulmonary disease）・アレルギー性鼻炎allergic rhinitisアレルギー性鼻炎（allergic rhinitis）allergic rhinitis（アレルギー性鼻炎）・嚢胞性線維症・呼吸器感染後などでも認められる。

運動・マンニトールmannitolマンニトール（mannitol）mannitol（マンニトール）・アデノシン一リン酸などの間接的刺激（炎症細胞・神経を介して間接的に気道を収縮させる）とは異なり、メサコリンmethacholine メサコリン（methacholine）methacholine（メサコリン） は気道平滑筋 airway smooth muscle 気道平滑筋（airway smooth muscle） airway smooth muscle（気道平滑筋） を直接収縮させる「直接刺激試験direct challenge test直接刺激試験（direct challenge test）direct challenge test（直接刺激試験）」に分類される。

手順

1. 基礎スパイロメトリー spirometry スパイロメトリー（spirometry） spirometry（スパイロメトリー） を測定する。
2. 生理食塩水saline 生理食塩水（saline）saline（生理食塩水） （希釈液）対照を吸入し、FEV1FEV1（forced expiratory volume in one second）が変化しないことを確認する。2017年のERSERS（European Respiratory Society）技術基準は、希釈液吸入前後のFEV1の増減が10%未満なら第1段階のメサコリン methacholine メサコリン（methacholine） methacholine（メサコリン） へ進み、10〜20%なら希釈液の段階をやり直し、20%以上低下したら誘発試験そのものを中止すると定めている³。
3. メサコリンmethacholine メサコリン（methacholine）methacholine（メサコリン） を倍加または4倍ずつ増量しながら段階的に吸入し、各段階の吸入後30秒・90秒でFEV1を測定する。
4. 希釈液吸入後のFEV1から20%以上低下するか、最高用量（400 µg）に達するまで続ける。20%低下の目標値は、希釈液吸入後の値に0.8を掛けて算出する³。最高用量でも20%低下しなければ、PD20PD20（provocative dose causing a 20% fall in FEV1）は「最終投与量を超える」と報告し、外挿しない³。

⚠️ 希釈液だけで低下した場合の扱いを取り違えない。ERS技術基準は、希釈液で20%を超えて低下したらPD20を報告せず、「希釈液の吸入後に有意な肺機能低下がみられたため、メサコリンmethacholine メサコリン（methacholine）methacholine（メサコリン） は投与しなかった」と記載するよう指示している。そして、この反応が臨床的に何を意味するかは不明であると同基準自身が明記している——生理食塩水 saline 生理食塩水（saline） saline（生理食塩水） そのものへの過敏性かもしれないし、努力呼出forced expiration 努力呼出（forced expiration）forced expiration（努力呼出） の手技そのものによる気管支収縮 bronchoconstriction 気管支収縮（bronchoconstriction） bronchoconstriction（気管支収縮） かもしれず、区別できない。同基準が引用する報告では、希釈液に20%以上反応する患者は約1%、10%以上の変化は5.8%である³。「希釈液で下がった＝高度の気道過敏性 airway hyperresponsiveness気道過敏性（airway hyperresponsiveness） airway hyperresponsiveness（気道過敏性）」と読み替えてはならない。なお中止の閾値は、ERS技術基準の手順の節が20%以上、報告の節とCACPTの資料が20%超と書いており、同じ標準の中で表記が揺れている^{3 2}。

判定指標には誘発濃度 provocative concentration 誘発濃度（provocative concentration） provocative concentration（誘発濃度） （PC20PC20, provocative concentration causing a 20% fall in FEV1）と誘発用量 provocative dose 誘発用量（provocative dose） provocative dose（誘発用量） （PD20）の2つがある。2017年のERS技術基準は、装置・プロトコルが違っても結果を比較できるという理由から、吸入器から実際に送達された有効用量に基づくPD20を標準の報告指標とし、PC20に代わって用いるよう推奨した^{3 2}。💡 PC20を使うと結果が装置の仕様に縛られる——同じ溶液濃度でもエアロゾル aerosol エアロゾル（aerosol） aerosol（エアロゾル） 特性の違う装置は違う量を届けてしまうからである³。

判定基準

⭐ FEV1を20%低下させる用量（PD20）または濃度（PC20）から、気道過敏性airway hyperresponsiveness 気道過敏性（airway hyperresponsiveness）airway hyperresponsiveness（気道過敏性） の有無と程度を判定する。下表はCACPTの総説が「ERS技術基準を改変したもの」と断って掲げている転記表である（ERS技術基準側の該当表は本文外にあり取得できていない）²。

この検査の診断的価値は、検査前の喘息らしさ（事前確率pretest probability事前確率（pretest probability）pretest probability（事前確率））がおよそ30〜70%で、かつ症状が喘息と矛盾しない場合に最も高まる²。事前確率pretest probability 事前確率（pretest probability）pretest probability（事前確率） が極端に低いか高い集団では、結果の解釈的価値はそれだけ下がる。

⚠️ 測定上の注意と禁忌

• 禁忌：高度の気流閉塞 airflow limitation (airflow obstruction) 気流閉塞（airflow limitation (airflow obstruction)） airflow limitation (airflow obstruction)（気流閉塞） （気管支拡張薬bronchodilator 気管支拡張薬（bronchodilator）bronchodilator（気管支拡張薬） 吸入前FEV1が予測値の60%未満、または成人で1.5 L未満。原文は or で、両方満たす必要はない）、受け入れ可能で再現性のあるスパイロメトリー spirometry スパイロメトリー（spirometry） spirometry（スパイロメトリー） ができない、直近3か月以内の心筋梗塞・脳卒中、コントロール不良の高血圧（収縮期200 mmHg超・拡張期100 mmHg超）、既知の動脈瘤、眼圧intraocular pressure眼圧（intraocular pressure）intraocular pressure（眼圧）・頭蓋内圧・胸腔内圧intrathoracic pressure胸腔内圧（intrathoracic pressure）intrathoracic pressure（胸腔内圧）・腹腔内圧intra-abdominal pressure 腹腔内圧（intra-abdominal pressure）intra-abdominal pressure（腹腔内圧） の上昇が有害となる状態（直近の眼科・頭蓋・胸部・腹部手術など）^{1 2}。
• ⚠️ このうち気流閉塞 airflow limitation (airflow obstruction) 気流閉塞（airflow limitation (airflow obstruction)） airflow limitation (airflow obstruction)（気流閉塞） を「絶対的absolute 絶対的（absolute）absolute（絶対的） 禁忌」として覚えない。 2017年のERS技術基準は逐語で「低下した肺機能は相対的禁忌である。重度の気流閉塞 airflow limitation (airflow obstruction) 気流閉塞（airflow limitation (airflow obstruction)） airflow limitation (airflow obstruction)（気流閉塞） を伴う喘息患者であっても、重篤な有害事象の全体的なリスクは小さいからである」と述べ、どの肺機能水準で禁忌になるかは議論が分かれると明記したうえで、「従来の推奨に沿えば、気管支拡張薬bronchodilator 気管支拡張薬（bronchodilator）bronchodilator（気管支拡張薬） 吸入前FEV1が予測値60%未満または成人で1.5 L未満の患者に段階的誘発試験を行わないのが妥当である」と書いている³。💡 同基準は続けて、実際には低いFEV1は安全性よりも解釈の問題を大きくすると述べている——基礎の気道径が細いこと自体が過大な反応を生むためである³。CACPTの資料も禁忌を「禁忌」と「相対的禁忌relative contraindication相対的禁忌（relative contraindication）relative contraindication（相対的禁忌）」の2枚のスライド slide スライド（slide） slide（スライド） に分けているだけで、英語の absolute という語はこの資料の全文に一度も現れない²。
• 相対的禁忌relative contraindication相対的禁忌（relative contraindication）relative contraindication（相対的禁忌）：妊娠・授乳中と、コリンエステラーゼ阻害薬Cholinesterase inhibitors コリンエステラーゼ阻害薬（Cholinesterase inhibitors）Cholinesterase inhibitors（コリンエステラーゼ阻害薬） （重症筋無力症治療薬など）使用中——この2つはERS技術基準がメサコリンmethacholine メサコリン（methacholine）methacholine（メサコリン） 固有の相対的禁忌 relative contraindication 相対的禁忌（relative contraindication） relative contraindication（相対的禁忌） として名指ししている³。ほかに活動性の上気道・下気道感染lower respiratory tract infection 下気道感染（lower respiratory tract infection）lower respiratory tract infection（下気道感染） （2〜6週間以内）、β遮断薬使用中（気道収縮bronchoconstriction 気道収縮（bronchoconstriction）bronchoconstriction（気道収縮） への相乗作用 synergy 相乗作用（synergy） synergy（相乗作用） があり、β2刺激薬beta-2 agonist β2刺激薬（beta-2 agonist）beta-2 agonist（β2刺激薬） による解除も効きにくくなる）、希釈液の段階でFEV1が20%を超えて低下した場合が挙げられている^{1 2}。
• ⚠️ 偽陰性：気管支拡張薬 bronchodilator気管支拡張薬（bronchodilator） bronchodilator（気管支拡張薬）・吸入ステロイドinhaled corticosteroid, ICS 吸入ステロイド（inhaled corticosteroid, ICS）inhaled corticosteroid, ICS（吸入ステロイド） の休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） が不十分だと気道過敏性 airway hyperresponsiveness 気道過敏性（airway hyperresponsiveness） airway hyperresponsiveness（気道過敏性） が隠れて陰性化しうる。休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） の目安は短時間作用性β2刺激薬 short-acting beta-2 agonist (SABA) 短時間作用性β2刺激薬（short-acting beta-2 agonist (SABA)） short-acting beta-2 agonist (SABA)（短時間作用性β2刺激薬） （サルブタモールsalbutamol サルブタモール（salbutamol）salbutamol（サルブタモール） など）6時間、イプラトロピウムipratropium イプラトロピウム（ipratropium）ipratropium（イプラトロピウム） 12時間、長時間作用性β2刺激薬 beta-2 agonist β2刺激薬（beta-2 agonist） beta-2 agonist（β2刺激薬） （サルメテロールsalmeterol サルメテロール（salmeterol）salmeterol（サルメテロール） など）36時間、超長時間作用性β2刺激薬 beta-2 agonist β2刺激薬（beta-2 agonist） beta-2 agonist（β2刺激薬） （インダカテロールindacaterolインダカテロール（indacaterol）indacaterol（インダカテロール）・ビランテロールvilanterolビランテロール（vilanterol）vilanterol（ビランテロール）・オロダテロールolodaterol オロダテロール（olodaterol）olodaterol（オロダテロール） など）48時間、長時間作用性抗コリン薬long-acting muscarinic antagonist (LAMA) 長時間作用性抗コリン薬（long-acting muscarinic antagonist (LAMA)）long-acting muscarinic antagonist (LAMA)（長時間作用性抗コリン薬） （チオトロピウムtiotropiumチオトロピウム（tiotropium）tiotropium（チオトロピウム））168時間＝7日、経口テオフィリン theophylline テオフィリン（theophylline） theophylline（テオフィリン） 12〜24時間である²。症状のない時期の検査、直近の曝露がない職業性 occupational 職業性（occupational） occupational（職業性） 喘息、間接刺激にしか反応しない運動誘発性喘息 exercise-induced asthma 運動誘発性喘息（exercise-induced asthma） exercise-induced asthma（運動誘発性喘息） でも偽陰性になりうる¹。
• ⚠️ 偽陽性：COPD、アレルギー性鼻炎allergic rhinitisアレルギー性鼻炎（allergic rhinitis）allergic rhinitis（アレルギー性鼻炎）、心不全、嚢胞性線維症、喫煙、呼吸器感染後などでも陽性になりうる。無症候の集団でも最大7%が陽性を示すとされ、「陽性＝喘息」ではない¹。
• 安全管理：サルブタモールsalbutamolサルブタモール（salbutamol）salbutamol（サルブタモール）などの短時間作用性気管支拡張薬 bronchodilator 気管支拡張薬（bronchodilator） bronchodilator（気管支拡張薬） と皮下注用エピネフリンを検査室に常備し、酸素・聴診auscultation 聴診（auscultation）auscultation（聴診） 器・血圧計・パルスオキシメータpulse oximeter パルスオキシメータ（pulse oximeter）pulse oximeter（パルスオキシメータ） を使える状態にして行う。検査が始まったら患者を一人にしない³。FEV1が20%以上低下した時点で試験を中止して短時間作用性β2刺激薬 short-acting beta-2 agonist (SABA) 短時間作用性β2刺激薬（short-acting beta-2 agonist (SABA)） short-acting beta-2 agonist (SABA)（短時間作用性β2刺激薬） を投与する¹。⚠️ 帰宅させてよいのは、検査後の肺機能が基礎値の10%以内まで回復したことを確認してからである（「基礎値近くまで」という曖昧な言い方をしない）。薬を使わなくても45〜60分で自然に回復するのが通常だが、実際には気管支拡張薬 bronchodilator 気管支拡張薬（bronchodilator） bronchodilator（気管支拡張薬） を投与して回復させる³。

次に進むべき検査

• 陰性：適切な休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・症状のある時期での陰性は活動性喘息の可能性を大きく下げる。喘息以外の呼吸困難の原因を検討し、構造的肺疾患structural lung disease 構造的肺疾患（structural lung disease）structural lung disease（構造的肺疾患） を疑うなら体プレチスモグラフィbody plethysmography体プレチスモグラフィ（body plethysmography）body plethysmography（体プレチスモグラフィ）・肺拡散能diffusing capacity of the lung肺拡散能（diffusing capacity of the lung）diffusing capacity of the lung（肺拡散能）へ進む。
• 陽性：気道過敏性 airway hyperresponsiveness 気道過敏性（airway hyperresponsiveness） airway hyperresponsiveness（気道過敏性） の存在は示すが、喘息の確定診断にはならない。症状・気流変動の病歴と統合して判断する。
• 呼気一酸化窒素濃度fractional exhaled nitric oxide呼気一酸化窒素濃度（fractional exhaled nitric oxide）fractional exhaled nitric oxide（呼気一酸化窒素濃度）との使い分け：FeNOが見るのは気道局所の2型炎症 type 2 inflammation 2型炎症（type 2 inflammation） type 2 inflammation（2型炎症） 活動性、メサコリン誘発試験methacholine challenge test メサコリン誘発試験（methacholine challenge test）methacholine challenge test（メサコリン誘発試験） が見るのは気道過敏性 airway hyperresponsiveness 気道過敏性（airway hyperresponsiveness） airway hyperresponsiveness（気道過敏性） で、評価する軸が異なる。炎症はあっても過敏性が乏しい例、過敏性はあっても炎症が乏しい例のどちらもありうるため、一方が陰性でも他方の異常を除外しない。

まとめ

• 高感度・強い陰性的中率 negative predictive value, NPV 陰性的中率（negative predictive value, NPV） negative predictive value, NPV（陰性的中率） を持つ検査で、除外診断diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion）diagnosis of exclusion（除外診断） に強く確定診断には弱い。
• 見ているのは気道平滑筋 airway smooth muscle 気道平滑筋（airway smooth muscle） airway smooth muscle（気道平滑筋） の過敏性であり、喘息に特異的な所見ではない。
• 2017年のERS技術基準は、装置間で比較できるPD20をPC20に代わる標準の報告指標とした。
• 低い基礎FEV1は同基準では相対的禁忌であり、「絶対的absolute 絶対的（absolute）absolute（絶対的） 禁忌」ではない。60%予測値・1.5 Lという線は「行わないのが妥当」という目安で、基準自身が議論の分かれる点だと断っている。
• 希釈液だけでFEV1が20%以上低下したら中止してPD20を報告しない。⚠️ この反応の臨床的意味は基準自身が「不明」としており、高度の気道過敏性 airway hyperresponsiveness 気道過敏性（airway hyperresponsiveness） airway hyperresponsiveness（気道過敏性） の証拠として読まない。
• 検査後は基礎値の10%以内まで回復したことを確認してから帰宅させる。
• 休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） 不足による偽陰性、他疾患による偽陽性を理解しないまま結果だけを見ると誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） につながる。
• FeNOとは見ている軸（炎症か過敏性か）が異なり、互いに代替しない。