神経変性疾患・プリオン病

🧠 全体像：神経変性疾患neurodegenerative disease神経変性疾患（neurodegenerative disease）neurodegenerative disease（神経変性疾患）は「どの領域が選択的に侵されるか」と「何が異常凝集するか」の2軸で整理できる（AD＝海馬・皮質のAβ/タウtau (protein)タウ（tau (protein)）tau (protein)（タウ）、PD＝黒質のα-シヌクレインsynucleinシヌクレイン（synuclein）synuclein（シヌクレイン）、HD＝線条体の変異ハンチンチンHuntingtinハンチンチン（Huntingtin）Huntingtin（ハンチンチン）、ALS＝前角・皮質脊髄路）。プリオン病prion diseaseプリオン病（prion disease）prion disease（プリオン病）はタンパク質そのものが感染因子infectious agents感染因子（infectious agents）infectious agents（感染因子）となり、異常フォールディング（PrP^Sc）が正常型（PrP^C）を連鎖的に変化させて自己増殖する点で他と一線を画す。

概要

• 神経変性疾患neurodegenerative disease神経変性疾患（neurodegenerative disease）neurodegenerative disease（神経変性疾患） は、神経細胞の進行性の細胞変性、アストログリオーシスgliosisグリオーシス（gliosis）gliosis（グリオーシス）、異常タンパク凝集体の沈着を特徴とする。
• 認知症 ＝ 記憶障害と他の認知機能cognitive function認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能）の喪失（思考、推論、問題解決problem solving問題解決（problem solving）problem solving（問題解決））の発現。
• 選択的脆弱性Selective Vulnerability選択的脆弱性（Selective Vulnerability）Selective Vulnerability（選択的脆弱性）：機能的に関連した神経細胞群が優先的に侵される。

• プリオン病prion diseaseプリオン病（prion disease）prion disease（プリオン病） は感染性のタンパク質異常フォールディング疾患で、臨床的に神経変性neurodegeneration神経変性（neurodegeneration）neurodegeneration（神経変性）認知症とオーバーラップする（急速進行性rapidly progressive急速進行性（rapidly progressive）rapidly progressive（急速進行性））。

アルツハイマー病（AD）

• 高齢者の認知症の最多原因、罹患は加齢とともに増加。
• 高次higher order高次（higher order）higher order（高次）知的機能の緩徐な喪失＋気分・行動変化として始まる。
• 失見当識disorientation失見当識（disorientation）disorientation（失見当識）、記憶喪失、失語aphasia失語（aphasia）aphasia（失語）へ進行。

A）発生機序

1. Aβの蓄積 → 神経突起（アミロイドamyloidアミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド））斑（細胞外）

• アミロイドamyloidアミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド）核 ＝ Aβ、アミロイド前駆体タンパクamyloid precursor protein (APP)アミロイド前駆体タンパク（amyloid precursor protein (APP)）amyloid precursor protein (APP)（アミロイド前駆体タンパク）由来、β-セクレターゼsecretaseセクレターゼ（secretase）secretase（セクレターゼ）とγ-セクレターゼsecretaseセクレターゼ（secretase）secretase（セクレターゼ）で切断される。
• APPまたはγ-セクレターゼsecretaseセクレターゼ（secretase）secretase（セクレターゼ）の変異 → 早発early早発（early）early（早発）性の遺伝性AD（Aβ蓄積の速度上昇）。
• 影響：
  • 小凝集体 → 神経伝達の変化、神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性。
  • 大きな斑 → 局所炎症反応による神経細胞死。

2. タウtau (protein)タウ（tau (protein)）tau (protein)（タウ）の蓄積 → 神経原線維変化neurofibrillary tangles (NFTs)神経原線維変化（neurofibrillary tangles (NFTs)）neurofibrillary tangles (NFTs)（神経原線維変化）（細胞内）

• 過剰リン酸化タウphosphorylated tau, p-tauリン酸化タウ（phosphorylated tau, p-tau）phosphorylated tau, p-tau（リン酸化タウ）（通常は微小管関連タンパク）からなる。
• 最終的に核を押しやる。
• Braak段階（剖検）：嗅内皮質entorhinal cortex嗅内皮質（entorhinal cortex）entorhinal cortex（嗅内皮質）周囲（I/II）→ 辺縁系→ 新皮質isocortex新皮質（isocortex）isocortex（新皮質）（V/VI）。

3. 遺伝的危険因子

• APOE遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型）（APOE ε4対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子 → リスク増加）。

パーキンソン病（PD）

• 黒質のドパミン作動性神経細胞の喪失による変性中枢神経疾患neurological disorder神経疾患（neurological disorder）neurological disorder（神経疾患）。
• パーキンソニズムparkinsonismパーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム）症候群として発現：
  • 表情の乏しさ、前傾姿勢stooped posture前傾姿勢（stooped posture）stooped posture（前傾姿勢）、運動緩慢bradykinesia運動緩慢（bradykinesia）bradykinesia（運動緩慢）、固縮rigidity固縮（rigidity）rigidity（固縮）、安静時振戦resting tremor安静時振戦（resting tremor）resting tremor（安静時振戦）、姿勢不安定。
• 特発性PDはパーキンソニズムparkinsonismパーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム）を伴う最も多い神経変性疾患neurodegenerative disease神経変性疾患（neurodegenerative disease）neurodegenerative disease（神経変性疾患）。
• パーキンソニズムparkinsonismパーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム）はドパミン拮抗薬や神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）素（MPTPなど）でも誘発されうる。
• 多くは散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性だが家族型もある。
• ドパミン作動性神経細胞の喪失 → 黒質と青斑核locus coeruleus青斑核（locus coeruleus）locus coeruleus（青斑核）の退色blanching退色（blanching）blanching（退色）。

A）発生機序

• Lewy小体Lewy bodyLewy小体（Lewy body）Lewy body（Lewy小体） ＝ 凝集したα-シヌクレインsynucleinシヌクレイン（synuclein）synuclein（シヌクレイン）（シナプスタンパク）の神経細胞内封入体inclusion body封入体（inclusion body）inclusion body（封入体）。
• α-シヌクレインsynucleinシヌクレイン（synuclein）synuclein（シヌクレイン）のプロテアソーム分解の欠陥を示唆。

B）臨床像

• 10〜15年かけて進行。
• 末期：重度の運動緩慢bradykinesia運動緩慢（bradykinesia）bradykinesia（運動緩慢） → ほぼ不動、認知症、死。
• L-DOPA（ドパミン前駆体dopamine precursor (levodopa)ドパミン前駆体（dopamine precursor (levodopa)）dopamine precursor (levodopa)（ドパミン前駆体））＝ 有効な対症治療だが、疾患進行を変えない。
• 診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）：(1)毒性原因のない進行性パーキンソニズムparkinsonismパーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム）＋(2)L-DOPAへの反応性。

ハンチントン病（HD）

• 遺伝性の常染色体優性神経変性疾患neurodegenerative disease神経変性疾患（neurodegenerative disease）neurodegenerative disease（神経変性疾患）。
• 臨床的に：進行性の運動障害＋認知症。
• 線条体（尾状核caudate nucleus尾状核（caudate nucleus）caudate nucleus（尾状核）＋被殻putamen被殻（putamen）putamen（被殻））の変性。

A）発生機序

• 変異：ハンチンチンHuntingtinハンチンチン（Huntingtin）Huntingtin（ハンチンチン）をコードする遺伝子のCAG三塩基反復trinucleotide repeat三塩基反復（trinucleotide repeat）trinucleotide repeat（三塩基反復）伸長。
• 正常対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子：11〜34反復、疾患：数百まで。
• 機序：
  • 変異ハンチンチンHuntingtinハンチンチン（Huntingtin）Huntingtin（ハンチンチン）が転写因子を結合・隔離 → 重要タンパクの合成低下。
  • ミトコンドリア機能不全mitochondrial dysfunctionミトコンドリア機能不全（mitochondrial dysfunction）mitochondrial dysfunction（ミトコンドリア機能不全） → 神経変性neurodegeneration神経変性（neurodegeneration）neurodegeneration（神経変性）。

B）形態

• 尾状核caudate nucleus尾状核（caudate nucleus）caudate nucleus（尾状核）の著明な萎縮、脳室拡大ventricular enlargement (dilatation)脳室拡大（ventricular enlargement (dilatation)）ventricular enlargement (dilatation)（脳室拡大）。
• ユビキチン化ubiquitinationユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化）ハンチンチンHuntingtinハンチンチン（Huntingtin）Huntingtin（ハンチンチン）の核内封入体intranuclear inclusion body核内封入体（intranuclear inclusion body）intranuclear inclusion body（核内封入体）。

C）臨床像

• ハンチントン舞踏病Huntington choreaハンチントン舞踏病（Huntington chorea）Huntington chorea（ハンチントン舞踏病）：四肢の不随意で急激な運動。
• 認知低下cognitive decline認知低下（cognitive decline）cognitive decline（認知低下）、認知症。
• 進行性、難治性、約15年後に致死的。

筋萎縮性側索硬化症

• 脊髄の腹側（前）角の運動神経motor neuron運動神経（motor neuron）motor neuron（運動神経）細胞の変性を特徴とする神経変性疾患neurodegenerative disease神経変性疾患（neurodegenerative disease）neurodegenerative disease（神経変性疾患）。
• 脊髄全体で前角神経細胞が減少。
• → 外側脊髄の下行皮質脊髄路descending corticospinal tract下行皮質脊髄路（descending corticospinal tract）descending corticospinal tract（下行皮質脊髄路）の変性 ＝「側索lateral funiculus側索（lateral funiculus）lateral funiculus（側索）硬化」。
• 脳神経の運動核motor nuclei運動核（motor nuclei）motor nuclei（運動核）の神経細胞喪失も（動眼神経核oculomotor nucleus動眼神経核（oculomotor nucleus）oculomotor nucleus（動眼神経核）は免れる）。
• 原因：90%が散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性、10%が遺伝性（例：SOD1、TDP-43）。

A）臨床像

• 50歳代以降に発現。
• 除神経denervation除神経（denervation）denervation（除神経）による骨格筋の萎縮、線維束攣縮fasciculations線維束攣縮（fasciculations）fasciculations（線維束攣縮）（単一運動単位motor unit運動単位（motor unit）motor unit（運動単位）の不随意収縮voluntary contraction随意収縮（voluntary contraction）voluntary contraction（随意収縮））。
• 早期：手の非対称性の脱力（物を落とす、微細運動fine motor skill微細運動（fine motor skill）fine motor skill（微細運動）の困難）、痙攣、腕・脚の痙縮spasticity痙縮（spasticity）spasticity（痙縮）。
• 認知症が起こりうる。
• 末期：呼吸筋の病変 → 呼吸不全 ＝ 最多の死因。

比較表 — 神経変性疾患

プリオン病

• プリオンprion, PrPプリオン（prion, PrP）prion, PrP（プリオン） ＝ 異常フォールディングしたタンパク質からなる感染因子infectious agents感染因子（infectious agents）infectious agents（感染因子）（タンパク質のみの感染性）。
• プリオン病prion diseaseプリオン病（prion disease）prion disease（プリオン病） ＝ 脳や他の神経組織の構造を侵す感染性疾患群disease group疾患群（disease group）disease group（疾患群）。
• 亜型をもつCreutzfeldt-Jakob病Creutzfeldt-Jakob diseaseCreutzfeldt-Jakob病（Creutzfeldt-Jakob disease）Creutzfeldt-Jakob disease（Creutzfeldt-Jakob病）を含む：
  • sCJD（散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性）、fCJD（家族性）、医原性CJD、変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）CJD（vCJD）。

A）発生機序

• 正常プリオンprion, PrPプリオン（prion, PrP）prion, PrP（プリオン）タンパクPrP^Cの異常フォールディング型による。
• PrP^CがPrP^Scへ立体構造conformational立体構造（conformational）conformational（立体構造）変化：
  • PrP^C：多くのαヘリックス。
  • PrP^Sc：多くのβシート。
• PrP^ScがPrP^Cと相互作用 → さらなる異常フォールディングを誘導（自己増殖）。
• 原因：後天性（接種）、遺伝性、または特発性。
• 神経組織へのPrP^Scの蓄積 → 細胞質空胞vacuole空胞（vacuole）vacuole（空胞）＋神経細胞死。

flowchart TD
    A["正常<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prion, PrP'>プリオン</span>タンパクPrP^C<br>（αヘリックス優位）"] --> B["異常フォールディング<br>PrP^Sc（βシート優位）へ変化"]
    B --> C["PrP^ScがPrP^Cと相互作用し<br>さらなる異常フォールディングを誘導"]
    C --> D["神経組織へのPrP^Scの蓄積"]
    D --> E["細胞質<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vacuolization (vacuolation)'>空胞化</span>・神経細胞死<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spongiform change'>海綿状変化</span>）"]
    C --> B

Creutzfeldt-Jakob病

• 認知症に至る変性脳疾患。
• ピーク罹患は70歳超、85%が散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性（若年患者ではfCJD）。
• 臨床：記憶・行動の微妙な変化 → 急速進行性rapidly progressive急速進行性（rapidly progressive）rapidly progressive（急速進行性）認知症。

A）形態

• 大脳皮質と深部核の海綿状変化spongiform change海綿状変化（spongiform change）spongiform change（海綿状変化）。
• 神経網neuropil神経網（neuropil）neuropil（神経網）と神経細胞体内の空胞vacuole空胞（vacuole）vacuole（空胞）。
• 炎症浸潤なし。
• 進行期progressive stage進行期（progressive stage）progressive stage（進行期）：重度の神経細胞喪失＋グリオーシスgliosisグリオーシス（gliosis）gliosis（グリオーシス）。

B）予後

• 生存期間中央値median duration期間中央値（median duration）median duration（期間中央値） 約7か月。

変異型CJD（vCJD）

• 1995年に英国で出現したCJD様疾患、CJDと同じ発生機序。

古典的CJDとの相違

ポイント：

• アルツハイマー ＝ Aβ斑（細胞外）＋過剰リン酸化タウphosphorylated tau, p-tauリン酸化タウ（phosphorylated tau, p-tau）phosphorylated tau, p-tau（リン酸化タウ）のNFTs（細胞内）、APP/γ-セクレターゼsecretaseセクレターゼ（secretase）secretase（セクレターゼ）変異 → 早発early早発（early）early（早発）性、APOE ε4リスク。
• パーキンソン ＝ 黒質のドパミン作動性神経細胞の喪失＋α-シヌクレインsynucleinシヌクレイン（synuclein）synuclein（シヌクレイン）のLewy小体Lewy bodyLewy小体（Lewy body）Lewy body（Lewy小体）、L-DOPAは対症のみ。
• ハンチントン ＝ ハンチンチンHuntingtinハンチンチン（Huntingtin）Huntingtin（ハンチンチン）のAD CAG反復 → 線条体（尾状核caudate nucleus尾状核（caudate nucleus）caudate nucleus（尾状核））萎縮 → 舞踏病chorea (disease)舞踏病（chorea (disease)）chorea (disease)（舞踏病）＋認知症、約15年で致死的。
• ALS ＝ 前角＋皮質脊髄路の変性（上位upper上位（upper）upper（上位）＋下位運動ニューロンlower motor neurons下位運動ニューロン（lower motor neurons）lower motor neurons（下位運動ニューロン）、動眼神経oculomotor nerve (CN III)動眼神経（oculomotor nerve (CN III)）oculomotor nerve (CN III)（動眼神経）は免れる）、90%が散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性、SOD1/TDP-43、呼吸不全で死亡。
• プリオンprion, PrPプリオン（prion, PrP）prion, PrP（プリオン）：PrP^C（αヘリックス）→ PrP^Sc（βシート）、自己増殖、炎症のない海綿状cavernous海綿状（cavernous）cavernous（海綿状）皮質。
• CJD：高齢者、85%散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性、生存期間中央値median duration期間中央値（median duration）median duration（期間中央値） 約7か月。
• vCJD：若年成人、より緩徐な進行、アミロイド斑amyloid plaqueアミロイド斑（amyloid plaque）amyloid plaque（アミロイド斑）、狂牛病mad cow disease狂牛病（mad cow disease）mad cow disease（狂牛病）牛肉/輸血で伝播。

まとめ

• アルツハイマー病Alzheimer's diseaseアルツハイマー病（Alzheimer's disease）Alzheimer's disease（アルツハイマー病）は細胞外のAβ神経突起斑と細胞内の過剰リン酸化タウphosphorylated tau, p-tauリン酸化タウ（phosphorylated tau, p-tau）phosphorylated tau, p-tau（リン酸化タウ）による神経原線維変化neurofibrillary tangles (NFTs)神経原線維変化（neurofibrillary tangles (NFTs)）neurofibrillary tangles (NFTs)（神経原線維変化）を特徴とし、APOE ε4がリスクを高める。
• パーキンソン病は黒質のドパミン作動性神経細胞喪失とα-シヌクレインsynucleinシヌクレイン（synuclein）synuclein（シヌクレイン）のLewy小体Lewy bodyLewy小体（Lewy body）Lewy body（Lewy小体）が本態で、L-DOPAは対症治療にとどまり進行は変えない。
• ハンチントン病Huntington's diseaseハンチントン病（Huntington's disease）Huntington's disease（ハンチントン病）はハンチンチンHuntingtinハンチンチン（Huntingtin）Huntingtin（ハンチンチン）遺伝子のCAG三塩基反復trinucleotide repeat三塩基反復（trinucleotide repeat）trinucleotide repeat（三塩基反復）伸長による常染色体優性疾患で、線条体（尾状核caudate nucleus尾状核（caudate nucleus）caudate nucleus（尾状核）・被殻putamen被殻（putamen）putamen（被殻））が萎縮し舞踏病chorea (disease)舞踏病（chorea (disease)）chorea (disease)（舞踏病）と認知症を来す。
• ALSは脊髄前角ventral horn脊髄前角（ventral horn）ventral horn（脊髄前角）と皮質脊髄路の変性（上位upper上位（upper）upper（上位）・下位運動ニューロンlower motor neurons下位運動ニューロン（lower motor neurons）lower motor neurons（下位運動ニューロン）徴候）を特徴とし、90%が散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性で呼吸不全が最多の死因。
• プリオン病prion diseaseプリオン病（prion disease）prion disease（プリオン病）はPrP^C（αヘリックス）がPrP^Sc（βシート）へ異常フォールディングし自己増殖する感染性疾患で、炎症を伴わない海綿状変化spongiform change海綿状変化（spongiform change）spongiform change（海綿状変化）を来す。
• CJDは高齢者に多く生存期間中央値median duration期間中央値（median duration）median duration（期間中央値）約7か月、vCJDは若年成人に多く牛肉（狂牛病mad cow disease狂牛病（mad cow disease）mad cow disease（狂牛病））や輸血で伝播し、アミロイド斑amyloid plaqueアミロイド斑（amyloid plaque）amyloid plaque（アミロイド斑）を形成する。