アルコールの代謝

🧠 2つの“困りもの”が生まれる: ①アセトアルデヒドacetaldehydeアセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド）（全ての二日酔い hangover二日酔い（hangover） hangover（二日酔い）・毒性の元）と ②大量の NADH（代謝の酸化還元 oxidoreduction (redox) 酸化還元（oxidoreduction (redox)） oxidoreduction (redox)（酸化還元） を狂わせ脂肪肝 fatty liver脂肪肝（fatty liver） fatty liver（脂肪肝）・乳酸を作る）。慢性飲酒では CYP2E1 が誘導され、ROS と薬物代謝 drug metabolism 薬物代謝（drug metabolism） drug metabolism（薬物代謝） の異常（パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール）毒性↑）を引き起こす。

エタノール代謝（3経路）

flowchart TD
  ET["エタノール"] --> ADH["ADH（細胞質）：NAD⁺→NADH<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='occasional drinker'>機会飲酒者</span>の主経路"]
  ET --> CYP["CYP2E1（ER）：慢性飲酒で最重要<br>不完全O₂還元 → ROS/H₂O₂ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>"]
  ET --> CAT["カタラーゼ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxisome'>ペルオキシソーム</span>）"]
  ADH --> AC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetaldehyde'>アセトアルデヒド</span>（全帰結の原因）"]
  CYP --> AC
  CAT --> AC
  AC --> ALDH["ALDH → 酢酸"]

• 肝でほぼすべて代謝される（消失速度elimination rate 消失速度（elimination rate）elimination rate（消失速度） は約 7〜10 g/時）。律速酵素rate-limiting enzyme 律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素） （主に ADH＝アルコール脱水素酵素 alcohol dehydrogenase (ADH)アルコール脱水素酵素（alcohol dehydrogenase (ADH)） alcohol dehydrogenase (ADH)（アルコール脱水素酵素））が低濃度から飽和するため、大量の NADH が合併症を駆動する。

⭐ 消失動態はゼロ次（飽和動態saturation kinetics飽和動態（saturation kinetics）saturation kinetics（飽和動態））である。 血中濃度によらず「一定の速度（量）」で下がり続けるため、通常の薬物のような一次消失 first-order elimination 一次消失（first-order elimination） first-order elimination（一次消失） ＝“半減期”という考え方は当てはまらない。「〇時間で血中濃度が半分になる」という見積もり方は誤り。

💡 NADH/NAD⁺比NADH/NAD+ ratio NADH/NAD⁺比（NADH/NAD+ ratio）NADH/NAD+ ratio（NADH/NAD⁺比） の上昇という一つの異常が、複数の合併症を一括して説明する。 ①ピルビン酸→乳酸へ傾く（NADHを消費してNAD⁺を再生するため）→乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）、②その乳酸が腎での尿酸排泄 uric acid excretion 尿酸排泄（uric acid excretion） uric acid excretion（尿酸排泄） と競合する→高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）、③糖新生に必要な中間代謝 intermediary metabolism 中間代謝（intermediary metabolism） intermediary metabolism（中間代謝） がNADH側（オキサロ酢酸oxaloacetate オキサロ酢酸（oxaloacetate）oxaloacetate（オキサロ酢酸） →リンゴ酸 malate リンゴ酸（malate） malate（リンゴ酸） など）へ引かれ基質が不足する→低血糖、④脂肪酸のβ酸化 beta-oxidation β酸化（beta-oxidation） beta-oxidation（β酸化） が抑制されTAG合成が優位になる→脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝）。

多型

💡 アルコール紅潮 flushing 紅潮（flushing） flushing（紅潮） 反応（“Asian flush”） = ALDH2（アルデヒド脱水素酵素aldehyde dehydrogenase (ALDH) アルデヒド脱水素酵素（aldehyde dehydrogenase (ALDH)）aldehyde dehydrogenase (ALDH)（アルデヒド脱水素酵素） 2）の低活性型でアセトアルデヒド acetaldehyde アセトアルデヒド（acetaldehyde） acetaldehyde（アセトアルデヒド） →酢酸への代謝が遅れ、アセトアルデヒドacetaldehyde アセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド） が蓄積して顔面紅潮 facial flushing顔面紅潮（facial flushing） facial flushing（顔面紅潮）・動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）・悪心・頭痛などのフラッシング反応 flushing reaction フラッシング反応（flushing reaction） flushing reaction（フラッシング反応） を起こす。ジスルフィラムdisulfiramジスルフィラム（disulfiram）disulfiram（ジスルフィラム） はこのALDHをわざと阻害し、飲酒への嫌悪反応を作り出して断酒 sobriety (alcohol abstinence) 断酒（sobriety (alcohol abstinence)） sobriety (alcohol abstinence)（断酒） を支援する薬。

• ⭐ ALDH2多型（東アジア人の約3〜4割が低活性型を保有）: アセトアルデヒド蓄積acetaldehyde accumulationアセトアルデヒド蓄積（acetaldehyde accumulation）acetaldehyde accumulation（アセトアルデヒド蓄積） → 紅潮flushing紅潮（flushing）flushing（紅潮）・動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）・悪心。
• ADH1B多型（東アジア人に高頻度）: 高活性型でエタノール→アセトアルデヒド acetaldehyde アセトアルデヒド（acetaldehyde） acetaldehyde（アセトアルデヒド） への変換が速い → アセトアルデヒドacetaldehyde アセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド） 産生自体が増え、ALDH2低活性型と重なるとさらに蓄積しやすい。

⚠️ 紅潮flushing 紅潮（flushing）flushing（紅潮） 反応そのものより、その先が重要。 ALDH2低活性型を持ちながら飲酒を続ける人では、蓄積したアセトアルデヒド acetaldehyde アセトアルデヒド（acetaldehyde） acetaldehyde（アセトアルデヒド） が発癌物質 carcinogen 発癌物質（carcinogen） carcinogen（発癌物質） として作用し、食道扁平上皮癌esophageal squamous cell carcinoma食道扁平上皮癌（esophageal squamous cell carcinoma）esophageal squamous cell carcinoma（食道扁平上皮癌）のリスクが大きく上昇する（大量飲酒を続けるヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） でオッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） が10倍を超えるとする報告が複数ある¹）。「紅潮flushing 紅潮（flushing）flushing（紅潮） するから少量しか飲まない」という自己制御が働かない場合に特にリスクが高く、日本人の学習者にとって臨床的意義が最も大きい多型である。

ADHをめぐる競合：メタノール・エチレングリコール中毒

⚠️ エタノール自身もADHの基質であり、メタノールmethanolメタノール（methanol）methanol（メタノール）・エチレングリコールethylene glycol エチレングリコール（ethylene glycol）ethylene glycol（エチレングリコール） と同じADHを奪い合う。 メタノールmethanolメタノール（methanol）methanol（メタノール）・エチレングリコールethylene glycol エチレングリコール（ethylene glycol）ethylene glycol（エチレングリコール） はそれ自体は比較的無毒だが、ADHで酸化されて初めて毒性代謝物 toxic metabolite 毒性代謝物（toxic metabolite） toxic metabolite（毒性代謝物） （メタノールmethanol メタノール（methanol）methanol（メタノール） →ホルムアルデヒド formaldehyde ホルムアルデヒド（formaldehyde） formaldehyde（ホルムアルデヒド） →ギ酸 formic acidギ酸（formic acid） formic acid（ギ酸）、エチレングリコールethylene glycol エチレングリコール（ethylene glycol）ethylene glycol（エチレングリコール） →グリコールアルデヒド glycolaldehyde グリコールアルデヒド（glycolaldehyde） glycolaldehyde（グリコールアルデヒド） →シュウ酸 Oxalateシュウ酸（Oxalate） Oxalate（シュウ酸））に変わる。これが毒性アルコール中毒toxic alcohol poisoning毒性アルコール中毒（toxic alcohol poisoning）toxic alcohol poisoning（毒性アルコール中毒）の本態である。エタノールを投与してADHを先に飽和させれば、この最初の一段階を止める時間稼ぎになる（＝解毒として使える）。現在は同じ機序をより高親和性 high affinity高親和性（high affinity） high affinity（高親和性）・低副作用（中枢神経抑制central nervous system depression 中枢神経抑制（central nervous system depression）central nervous system depression（中枢神経抑制） なし・血中濃度モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM) 血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング） 不要）で果たすホメピゾールfomepizoleホメピゾール（fomepizole）fomepizole（ホメピゾール）が第一選択になっている。

CYP2E1

• 機会飲酒casual機会飲酒（casual）casual（機会飲酒）: 酵素は数時間で分解（T½数時間）。
• 慢性（誘導）: エタノールが結合 → 分解されず（T½ 30–40 h）、ER全体を誘導 → 生体内変換biotransformation 生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換） 加速。
• 帰結: O₂使用↑→低酸素、不完全O₂還元→ROS、薬効変化、毒性中間体蓄積。
• 💡 CYP2E1 の誘導はアルコール性肝障害そのものの中心的な機序でもある。 この酵素は電子伝達 electron transport 電子伝達（electron transport） electron transport（電子伝達） の効率が悪く、基質が無くても活性酸素種 reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)） reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） を漏らす。誘導されて量が増えるほど酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） が増え、脂質過酸化lipid peroxidation 脂質過酸化（lipid peroxidation）lipid peroxidation（脂質過酸化） とミトコンドリア障害 mitochondrial damage ミトコンドリア障害（mitochondrial damage） mitochondrial damage（ミトコンドリア障害） を介して肝細胞を傷害する²。「酔うための代謝経路」ではなく「肝臓を壊す経路」として押さえる。

薬物代謝への影響

💡 飲んでいない時が危ない: 慢性飲酒で CYP2E1 が高い → 素面のとき薬が速く代謝され毒性中間体が増える。飲酒中はエタノールが基質を奪い合い、代謝が競合的 competitive 競合的（competitive） competitive（競合的） に抑制されて一時的に正常化する。

⚠️ CYP2E1 で代謝される薬剤は他にもあり、慢性飲酒はそれらすべてで薬物相互作用の原因になりうる（パラセタモールparacetamol パラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール） が代表例だが、それ以外の CYP2E1 基質薬でも同様に毒性中間体の産生が増えうる）。

パラセタモール

• 解熱antipyresis解熱（antipyresis）antipyresis（解熱）/鎮痛（講義資料の目安は1–1.5 g/日）。講義資料は>4 g/日で肝毒性（10 g→広範壊死 massive necrosis広範壊死（massive necrosis） massive necrosis（広範壊死）、15 g→致死）としている。CYP2E1 が代謝 → 肝毒性中間体hepatotoxic metabolite肝毒性中間体（hepatotoxic metabolite）hepatotoxic metabolite（肝毒性中間体） NAPQI。アルコール症Alcoholism アルコール症（Alcoholism）Alcoholism（アルコール症） ：CYP2E1↑＋GSH抱合障害 → 通常量でも危険になりうる、というのが機序からの予測である。
• ⚠️ ただし短期の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） では、通常の最大量で肝障害は増えなかった。 機序上最も危ないとされる断酒 sobriety (alcohol abstinence) 断酒（sobriety (alcohol abstinence)） sobriety (alcohol abstinence)（断酒） 直後の（解毒施設に入所した）アルコール依存 alcohol dependence アルコール依存（alcohol dependence） alcohol dependence（アルコール依存） 患者443例の無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） で、1日4 g・3日間の投与はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） と比べて肝逸脱酵素 liver transaminases 肝逸脱酵素（liver transaminases） liver transaminases（肝逸脱酵素） を上昇させず、著者らは3日間の解熱 antipyresis解熱（antipyresis） antipyresis（解熱）・鎮痛には安全と見られると結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している³。この試験が扱ったのは3日間の投与であり、長期の連用や過量服薬 overdose 過量服薬（overdose） overdose（過量服薬） の安全性を示したものではない。

まとめ