2型糖尿病の発症機序

🧠 全体像：2型糖尿病は「インスリン抵抗性」と「β細胞機能不全beta-cell dysfunctionβ細胞機能不全（beta-cell dysfunction）beta-cell dysfunction（β細胞機能不全）」の二人三脚で進む。初めはβ細胞が分泌を増やして代償するが、遺伝素因genetic predisposition遺伝素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝素因）と糖毒性glucotoxicity糖毒性（glucotoxicity）glucotoxicity（糖毒性）・脂肪毒性lipotoxicity脂肪毒性（lipotoxicity）lipotoxicity（脂肪毒性）などが重なると代償できなくなり、顕性revealed顕性（revealed）revealed（顕性）糖尿病へ進む。インスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）が残るためケトアシドーシスketoacidosisケトアシドーシス（ketoacidosis）ketoacidosis（ケトアシドーシス）は1型より少ないが、重症感染、インスリン欠乏absolute deficiencyインスリン欠乏（absolute deficiency）absolute deficiency（インスリン欠乏）、SGLT2阻害薬などを背景に2型でも起こり得る。

2型糖尿病

2型糖尿病はインスリン抵抗性と進行性β細胞機能不全beta-cell dysfunctionβ細胞機能不全（beta-cell dysfunction）beta-cell dysfunction（β細胞機能不全）を中心とする。成人に多いが小児・若年者にも発症し、肥満を伴わない例もある。多くは緩徐・無症候性だが、高浸透圧高血糖状態hyperosmolar hyperglycemic state, HHS高浸透圧高血糖状態（hyperosmolar hyperglycemic state, HHS）hyperosmolar hyperglycemic state, HHS（高浸透圧高血糖状態）だけでなく糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス）で発症することもある。「非インスリン依存性Non-insulin-dependent非インスリン依存性（Non-insulin-dependent）Non-insulin-dependent（非インスリン依存性）」は、病状によりインスリン治療を必要とする事実を隠すため用いない。

遺伝・環境因子

• 遺伝性: 多数の感受性遺伝子座susceptibility loci感受性遺伝子座（susceptibility loci）susceptibility loci（感受性遺伝子座）と家族集積familial aggregation家族集積（familial aggregation）familial aggregation（家族集積）を認め、双生児研究twin study双生児研究（twin study）twin study（双生児研究）も強い遺伝的寄与を支持する。ただし発症率や家族歴に伴う絶対リスクabsolute risk絶対リスク（absolute risk）absolute risk（絶対リスク）は、集団、年齢、環境、観察期間により大きく異なるため固定値で一般化しない。
  • TCF7L2 多型は強い関連を示し、主にβ細胞のインスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）応答やインクレチンincretinインクレチン（incretin）incretin（インクレチン）作用の差に関与する。ただし単一多型だけで発症や治療反応を決めない。
• 環境性environmental環境性（environmental）environmental（環境性）:
  • 過剰エネルギー＋肥満
  • 吸収の速い加工食品
  • 座位生活sedentary lifestyle座位生活（sedentary lifestyle）sedentary lifestyle（座位生活）

危険因子

自然史

1. 遺伝＋環境 → インスリン抵抗性、β細胞が代償的compensatory代償的（compensatory）compensatory（代償的）に分泌を増やす → 血糖正常（この時期から動脈硬化リスクが集積し得る）。
2. 前糖尿病Prediabetes前糖尿病（Prediabetes）Prediabetes（前糖尿病）から顕性糖尿病overt diabetes顕性糖尿病（overt diabetes）overt diabetes（顕性糖尿病）: β細胞の代償が不十分となり分泌が低下する。高血糖による糖毒性glucotoxicity糖毒性（glucotoxicity）glucotoxicity（糖毒性）と、脂肪組織からの遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）流入・異所性脂肪ectopic fat異所性脂肪（ectopic fat）ectopic fat（異所性脂肪）による脂肪毒性lipotoxicity脂肪毒性（lipotoxicity）lipotoxicity（脂肪毒性）が、インスリン抵抗性とβ細胞機能不全beta-cell dysfunctionβ細胞機能不全（beta-cell dysfunction）beta-cell dysfunction（β細胞機能不全）をさらに悪化させる。診断時点ですでに細小血管microvascular細小血管（microvascular）microvascular（細小血管）・大血管合併症macrovascular complications大血管合併症（macrovascular complications）macrovascular complications（大血管合併症）を伴うことがある。

インスリン抵抗性の3つの標的組織

分子機序

💡 共通の落とし所はインスリン受容体基質insulin receptor substrate (IRS)インスリン受容体基質（insulin receptor substrate (IRS)）insulin receptor substrate (IRS)（インスリン受容体基質）。 異所性脂肪ectopic fat異所性脂肪（ectopic fat）ectopic fat（異所性脂肪）も炎症も糖質コルチコイドglucocorticoids糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド）も、最終的に IRS を阻害してインスリンシグナルを切る。

flowchart TD
  EF["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ectopic fat'>異所性脂肪</span> → DAG↑＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ceramide'>セラミド</span>↑ → PKC"] --> IRS["IRS を阻害"]
  INF["炎症→ TNF-α＋DAMPs → NF-κB/MAPK/JNK"] --> IRS
  GC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucocorticoids'>糖質コルチコイド</span>/11β-HSD1 → コルチゾール活性化 → JNK"] --> IRS
  IRS --> R["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin signaling'>インスリンシグナル伝達</span>↓ → インスリン抵抗性"]

β細胞生物学

インスリン分泌

グルコース → GLUT2でβ細胞へ流入 → 解糖 → ATP増加 → ATP感受性KチャネルATP-sensitive potassium channelATP感受性Kチャネル（ATP-sensitive potassium channel）ATP-sensitive potassium channel（ATP感受性Kチャネル）閉鎖 → 脱分極 → 電位依存性Ca²⁺チャネルvoltage-gated calcium channel電位依存性Ca²⁺チャネル（voltage-gated calcium channel）voltage-gated calcium channel（電位依存性Ca²⁺チャネル）開口 → 細胞内Ca²⁺増加 → インスリンの開口放出exocytosis開口放出（exocytosis）exocytosis（開口放出）。GLP-1とGIPはcAMPを介してこの分泌を増強する（第1相：急速、第2相：持続）。

糖毒性

💡 短期と長期で正反対。 短期の高血糖はβ細胞を刺激するが、長期の高血糖はβ細胞機能不全beta-cell dysfunctionβ細胞機能不全（beta-cell dysfunction）beta-cell dysfunction（β細胞機能不全）と細胞死を進める。

• 過剰グルコース → 酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）→ JNK → インスリン産生↓。インスリン↓ → FOXO1抑制なし → β細胞生存↓、アポトーシス↑。

診断

• 古典的徴候や明白な高血糖を欠く場合は、同一検体の別検査または別日の再検査による2つの異常結果が必要である。

• 積極的治療/生活変容で 寛解 を達成しうる。
• 空腹時血糖異常impaired fasting glucose, IFG空腹時血糖異常（impaired fasting glucose, IFG）impaired fasting glucose, IFG（空腹時血糖異常）: ADA基準では空腹時5.6〜6.9 mmol/L、WHO基準では6.1〜6.9 mmol/Lであり、採用基準を明記する。
• 耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）: 75 g OGTT 2時間値7.8〜11.0 mmol/L。

治療

生活支援と薬物療法を診断時から開始し、治療目標Goals治療目標（Goals）Goals（治療目標）、低血糖リスク、体重、費用・負担、併存疾患comorbidity併存疾患（comorbidity）comorbidity（併存疾患）で個別化する。

• 動脈硬化性心血管疾患atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)）atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)（動脈硬化性心血管疾患）、心不全、慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）がある、または高リスクなら、心血管・腎利益が示されたSGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬をHbA1cやメトホルミンmetforminメトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン）使用の有無だけに左右されず選ぶ。
• これらの臓器リスクがなければ、メトホルミンmetforminメトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン）を含め、血糖降下、体重、低血糖、副作用、費用を比較して選ぶ。スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）を一律の第2選択とはしない。
• 異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）症状、高度高血糖、高血糖クリーゼhyperglycemic crisis高血糖クリーゼ（hyperglycemic crisis）hyperglycemic crisis（高血糖クリーゼ）、1型糖尿病の疑いではインスリンを優先する。

まとめ

• 2型糖尿病ではインスリン抵抗性をβ細胞が一時的に代償するが、進行性機能不全によって持続性高血糖へ至る。
• 筋の糖取り込み低下、肝糖放出hepatic glucose output肝糖放出（hepatic glucose output）hepatic glucose output（肝糖放出）の抑制不良、脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）亢進が高血糖と脂肪毒性lipotoxicity脂肪毒性（lipotoxicity）lipotoxicity（脂肪毒性）を増幅する。
• 診断は標準化検査と確認検査confirmatory test確認検査（confirmatory test）confirmatory test（確認検査）で行い、治療は血糖だけでなく心血管・心不全・腎・体重・低血糖リスクで個別化する。