糖尿病の細小血管合併症

🧠 細小血管合併症microvascular complications細小血管合併症（microvascular complications）microvascular complications（細小血管合併症）は「内皮が高血糖の毒を一身に浴びる」病気。 内皮はグルコースを貯められず素通りさせるため、過剰なグルコース→ミトコンドリアのスーパーオキシドsuperoxideスーパーオキシド（superoxide）superoxide（スーパーオキシド）→活性酸素種reactive oxygen species (ROS)活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)）reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種）で内皮が壊れる。標的は3つ：目（網膜症retinopathy網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症）、retinopathy）・腎（腎症、nephropathy）・神経（神経障害、neuropathy）。だから根本治療は 血糖管理glycemic control血糖管理（glycemic control）glycemic control（血糖管理）一択。

糖尿病合併症 — 概観

急性代謝障害

1. 低血糖
2. 糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス）
3. 高血糖高浸透圧状態hyperglycemic hyperosmolar state (HHS)高血糖高浸透圧状態（hyperglycemic hyperosmolar state (HHS)）hyperglycemic hyperosmolar state (HHS)（高血糖高浸透圧状態）/昏睡

慢性合併症

高血糖による細小血管傷害

💡 なぜ内皮なのか: 内皮は実質に栄養を渡すためグルコースを濃度依存性concentration-dependent濃度依存性（concentration-dependent）concentration-dependent（濃度依存性）に素通りさせ、輸送体を下げて自衛できない。しかも無酸素解糖anaerobic glycolysis無酸素解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（無酸素解糖）依存。結果、過剰なグルコースをまともに浴びてスーパーオキシドsuperoxideスーパーオキシド（superoxide）superoxide（スーパーオキシド）を量産する。

flowchart TD
  HG["高血糖"] --> SO["ミトコンドリアの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='superoxide'>スーパーオキシド</span> → 代替酸化経路 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='ROS'>活性酸素種</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycation end products'>糖化最終産物</span>"]
  SO --> ED["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial injury'>内皮傷害</span>/死 → 血管機能障害（網膜細胞増殖→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinopathy'>網膜症</span>）"]
  SO --> NO["ROSがNOを消費 → 血管拡張↓"]
  SO --> PC["炎症(TNF,IL-1) → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='procoagulant state'>凝固促進状態</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor'>組織因子</span>↑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heparan'>ヘパラン</span>（heparan）↓・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thrombomodulin'>トロンボモジュリン</span>（thrombomodulin）↓）"]
  SO --> IM["免疫抑制"]
  ED --> TX["⇒ 標的：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinopathy'>網膜症</span>・腎症・神経障害"]

• 内皮はグルコースを素通り→貯蔵不可、無酸素解糖anaerobic glycolysis無酸素解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（無酸素解糖）依存。高血糖→酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）→内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）/死。スーパーオキシドsuperoxideスーパーオキシド（superoxide）superoxide（スーパーオキシド）は遮断不能 → 血糖管理glycemic control血糖管理（glycemic control）glycemic control（血糖管理）が最良の治療。

糖尿病性網膜症

• 通常最初に認識される細小血管microvascular細小血管（microvascular）microvascular（細小血管）傷害。主因＝不良な血糖管理glycemic control血糖管理（glycemic control）glycemic control（血糖管理）。成人の失明の主要原因（重症型~30%）。
• 病態: 高血糖 → 毛細血管閉塞capillary occlusion毛細血管閉塞（capillary occlusion）capillary occlusion（毛細血管閉塞）→ 血液網膜関門blood-retina barrier血液網膜関門（blood-retina barrier）blood-retina barrier（血液網膜関門）破綻。
  • 閉塞の背後（圧↑）:
    • 微小血管瘤microaneurysms微小血管瘤（microaneurysms）microaneurysms（微小血管瘤）
    • 軟性白斑cotton-wool spot軟性白斑（cotton-wool spot）cotton-wool spot（軟性白斑）（神経線維層nerve fiber layer神経線維層（nerve fiber layer）nerve fiber layer（神経線維層）の梗塞）
    • 硬性白斑hard exudates硬性白斑（hard exudates）hard exudates（硬性白斑）（脂質漏出）
    • 点状・斑状出血ecchymosis斑状出血（ecchymosis）ecchymosis（斑状出血）
  • 前方（低酸素性hypoxic / hypoxemic低酸素性（hypoxic / hypoxemic）hypoxic / hypoxemic（低酸素性））: VEGF↑ → 血管新生（増殖性網膜症proliferative retinopathy増殖性網膜症（proliferative retinopathy）proliferative retinopathy（増殖性網膜症））。
• さらに:
  • 網膜剥離retinal detachment網膜剥離（retinal detachment）retinal detachment（網膜剥離）（牽引性traction牽引性（traction）traction（牽引性））
  • 黄斑浮腫macular edema黄斑浮腫（macular edema）macular edema（黄斑浮腫）（中心視野障害visual field defect視野障害（visual field defect）visual field defect（視野障害））

糖尿病性腎症

💡 順番のヒント：通常網膜症retinopathy網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症）が腎症に先行する。

• 3徴:
  • 蛋白尿
  • GFR↓
  • 高血圧
• 有病率prevalence有病率（prevalence）prevalence（有病率） ~30%（T1）、~40%（T2）。
• 蛋白尿仮説: 微量アルブミン尿microalbuminuria微量アルブミン尿（microalbuminuria）microalbuminuria（微量アルブミン尿）→ アルブミン尿albuminuriaアルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿）。GFR はまず↑、その後蛋白尿悪化で↓。
  • 病期別治療: 血糖管理glycemic control血糖管理（glycemic control）glycemic control（血糖管理） → ACE阻害薬/アンジオテンシンangiotensinアンジオテンシン（angiotensin）angiotensin（アンジオテンシン）II受容体拮抗薬（微量アルブミン尿microalbuminuria微量アルブミン尿（microalbuminuria）microalbuminuria（微量アルブミン尿））→ 塩制限＋利尿薬（顕性アルブミン尿Overt/Macroalbuminuria顕性アルブミン尿（Overt/Macroalbuminuria）Overt/Macroalbuminuria（顕性アルブミン尿））。
• 蛋白尿の原因: メサンギウム拡大mesangial expansionメサンギウム拡大（mesangial expansion）mesangial expansion（メサンギウム拡大）→ 糸球体内圧intraglomerular pressure糸球体内圧（intraglomerular pressure）intraglomerular pressure（糸球体内圧）↑ → 足細胞podocyte足細胞（podocyte）podocyte（足細胞）傷害 → スリット膜slit diaphragmスリット膜（slit diaphragm）slit diaphragm（スリット膜）損傷 → 蛋白漏出 → 糸球体/尿細管喪失 → 末期腎不全end-stage renal failure末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全）。

糖尿病性神経障害

• 長い末梢神経（脚/足）、体性＆自律性autonomic自律性（autonomic）autonomic（自律性）。遠位から。~30%。
• 病型:
  • 遠位対称性多発神経障害DSPN遠位対称性多発神経障害（DSPN）DSPN（遠位対称性多発神経障害）（疼痛/感覚消失、糖尿病足diabetic foot糖尿病足（diabetic foot）diabetic foot（糖尿病足））
  • 自律神経障害autonomic neuropathy自律神経障害（autonomic neuropathy）autonomic neuropathy（自律神経障害）（起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）、心臓性）
• 病態: 微小血管障害microangiopathy微小血管障害（microangiopathy）microangiopathy（微小血管障害）＋Schwann細胞Schwann cellSchwann細胞（Schwann cell）Schwann cell（Schwann細胞）傷害＋軸索変性axonopathy軸索変性（axonopathy）axonopathy（軸索変性）。
  • ① 高血糖 → 内皮・Schwann への酸化障害oxidative damage酸化障害（oxidative damage）oxidative damage（酸化障害） → 神経血流破綻
  • ② ミエリンmyelinミエリン（myelin）myelin（ミエリン）喪失 → 二次性軸索変性axonopathy軸索変性（axonopathy）axonopathy（軸索変性）
  • ③ 血液神経関門blood-nerve barrier血液神経関門（blood-nerve barrier）blood-nerve barrier（血液神経関門）破綻

血糖目標

• 血糖管理glycemic control血糖管理（glycemic control）glycemic control（血糖管理）が優先度#1、心血管リスク低減で補完。厳格管理は細小血管合併症microvascular complications細小血管合併症（microvascular complications）microvascular complications（細小血管合併症）を減らす（ある試験では厳格治療で死亡率↑も）。