Physiology · 8.3

痛覚の生理学。

Physiology of pain sensation.

応用トピック: 疼痛管理胸痛症候群の鑑別診断変形性関節症・関節症・線維筋痛症一次性頭痛症候群神経痛小児の頭痛小児の慢性腹痛小児急性疼痛と解熱治療：薬物療法・非薬物療法
症状: 関連痛神経障害性疼痛
検査値: 定量的感覚検査

🧠 痛覚は独立した感覚モダリティmodalityモダリティ（modality）modality（モダリティ）であり、末梢での感作（一次・二次・中枢性痛覚過敏central sensitization中枢性痛覚過敏（central sensitization）central sensitization（中枢性痛覚過敏））による「増幅」と、中枢からの下行性抑制系descending inhibitory system下行性抑制系（descending inhibitory system）descending inhibitory system（下行性抑制系）（PAG（中脳水道周囲灰白質periaqueductal gray中脳水道周囲灰白質（periaqueductal gray）periaqueductal gray（中脳水道周囲灰白質）、periaqueductal gray）→延髄→脊髄後角dorsal horn脊髄後角（dorsal horn）dorsal horn（脊髄後角）、エンケファリンenkephalinエンケファリン（enkephalin）enkephalin（エンケファリン）→オピオイド受容体opioid receptorオピオイド受容体（opioid receptor）opioid receptor（オピオイド受容体）、オピオイド受容体opioid receptorオピオイド受容体（opioid receptor）opioid receptor（オピオイド受容体） Gi/o）による「減衰」がせめぎ合うことで、その強度が絶えず調整されている。ゲートコントロール説gate control theoryゲートコントロール説（gate control theory）gate control theory（ゲートコントロール説）はこの減衰側の末梢版であり、オピオイドはその減衰系を薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学）的に乗っ取る。

侵害受容器

痛覚受容器は侵害受容器nociceptor侵害受容器（nociceptor）nociceptor（侵害受容器）と呼ばれ、組織損傷tissue injury組織損傷（tissue injury）tissue injury（組織損傷）を示唆しうる「侵害的」刺激を検出する。すべての侵害受容器nociceptor侵害受容器（nociceptor）nociceptor（侵害受容器）はAδ線維A-delta fiberAδ線維（A-delta fiber）A-delta fiber（Aδ線維）またはC線維C fiberC線維（C fiber）C fiber（C線維）の自由神経終末free nerve ending自由神経終末（free nerve ending）free nerve ending（自由神経終末）である。

侵害受容器nociceptor侵害受容器（nociceptor）nociceptor（侵害受容器）の種類	線維	特徴
機械的侵害受容器mechanical nociceptor機械的侵害受容器（mechanical nociceptor）mechanical nociceptor（機械的侵害受容器）	Aδ＋(C)	ハンマーで叩かれるような機械刺激に反応
熱侵害受容器heat nociceptor熱侵害受容器（heat nociceptor）heat nociceptor（熱侵害受容器）	Aδ＋(C)	有害な高温（>45℃）・低温（<5〜10℃）で活性化
ポリモーダル受容器polymodal receptorポリモーダル受容器（polymodal receptor）polymodal receptor（ポリモーダル受容器）	C	機械・熱・強酸性など多様な組織損傷tissue injury組織損傷（tissue injury）tissue injury（組織損傷）性刺激に反応
サイレント侵害受容器silent nociceptorサイレント侵害受容器（silent nociceptor）silent nociceptor（サイレント侵害受容器）	C	通常は無反応non-response無反応（non-response）non-response（無反応）だが、炎症などで感作されると痛覚を媒介する。皮膚・内臓に存在

掻痒感itch掻痒感（itch）itch（掻痒感）はこれらとは異なり、ヒスタミン受容体histamine receptorヒスタミン受容体（histamine receptor）histamine receptor（ヒスタミン受容体）を持つ特異的自由神経終末free nerve ending自由神経終末（free nerve ending）free nerve ending（自由神経終末）が媒介する独立した感覚である。

⚠️ 痛覚は機械受容器mechanoreceptor機械受容器（mechanoreceptor）mechanoreceptor（機械受容器）の「過剰活性化hyperactivation過剰活性化（hyperactivation）hyperactivation（過剰活性化）」ではなく、独立した感覚モダリティmodalityモダリティ（modality）modality（モダリティ）である。

痛覚の伝導：一次痛と二次痛

痛覚はAδ線維A-delta fiberAδ線維（A-delta fiber）A-delta fiber（Aδ線維）とC線維C fiberC線維（C fiber）C fiber（C線維）という速度の異なる2種の線維で伝導されるため、2段階で知覚される。

	一次痛first pain一次痛（first pain）first pain（一次痛）	二次痛second pain二次痛（second pain）second pain（二次痛）
性質	鋭い、局在明瞭な痛み	びまん性、鈍い、うずくような/灼熱様の痛み
媒介線維	速いAδ線維A-delta fiberAδ線維（A-delta fiber）A-delta fiber（Aδ線維）（皮質に先に到達）	遅いC線維C fiberC線維（C fiber）C fiber（C線維）

自由神経終末のイオンチャネル（TRPチャネル）

自由神経終末free nerve ending自由神経終末（free nerve ending）free nerve ending（自由神経終末）を特定の感覚モダリティmodalityモダリティ（modality）modality（モダリティ）に特化させているのは発現するTRP（transient receptor potential）チャネルである。TRPチャネルtransient receptor potential channelTRPチャネル（transient receptor potential channel）transient receptor potential channel（TRPチャネル）は陽イオンチャネルcation channel陽イオンチャネル（cation channel）cation channel（陽イオンチャネル）であり、酸性pHと高温によって開口する。

受容体	熱感受性	活性化物質	感覚
TRP-V1	≥43℃	カプサイシンcapsaicinカプサイシン（capsaicin）capsaicin（カプサイシン）	熱感覚（侵害性）
TRP-V2	≥52℃	—	熱感覚
TRP-V3	≥34℃	カンフルcamphorカンフル（camphor）camphor（カンフル）	温感覚（非侵害性）
TRP-V4	≥27℃	—	温感覚
TRP-M8	≤28℃	メントールmentholメントール（menthol）menthol（メントール）	冷感cold sensation冷感（cold sensation）cold sensation（冷感）覚
TRP-A1	<17℃	マスタードオイルmustard oilマスタードオイル（mustard oil）mustard oil（マスタードオイル）	侵害性冷感cold sensation冷感（cold sensation）cold sensation（冷感）覚

痛覚の定義と基本用語

正式な定義：「実際の、または潜在的な組織損傷tissue injury組織損傷（tissue injury）tissue injury（組織損傷）に伴う不快な感覚的・情動的経験emotional experience情動的経験（emotional experience）emotional experience（情動的経験）」——感覚的経験（痛みは感覚である）と情動的経験emotional experience情動的経験（emotional experience）emotional experience（情動的経験）（痛みは不快である）は区別できる。組織損傷tissue injury組織損傷（tissue injury）tissue injury（組織損傷）の感覚＝侵害受容nociception侵害受容（nociception）nociception（侵害受容）は痛みの一側unilateral (one side)一側（unilateral (one side)）unilateral (one side)（一側）面である。

用語	内容
先天性無痛症congenital insensitivity to pain先天性無痛症（congenital insensitivity to pain）congenital insensitivity to pain（先天性無痛症）	遺伝的要因により痛みを感じない/感じにくい。危険を察知できず寿命が短くなる傾向（痛みは組織損傷tissue injury組織損傷（tissue injury）tissue injury（組織損傷）の警告warnings警告（warnings）warnings（警告）信号であるため）
後天性痛覚障害	例：脊髄空洞症syringomyelia脊髄空洞症（syringomyelia）syringomyelia（脊髄空洞症）（中心管central canal中心管（central canal）central canal（中心管）周囲の白質・灰白質の変性）→特定部位の痛覚消失
急性痛acute pain急性痛（acute pain）acute pain（急性痛）	侵害刺激noxious stimulus (nociceptive stimulus)侵害刺激（noxious stimulus (nociceptive stimulus)）noxious stimulus (nociceptive stimulus)（侵害刺激）→痛覚という単純な因果
持続痛・慢性痛chronic pain慢性痛（chronic pain）chronic pain（慢性痛）	痛みが持続し刺激を除去・回避できない→苦痛（腫瘍・癌など）

鎮痛薬analgesic鎮痛薬（analgesic）analgesic（鎮痛薬）：軽度用（急性痛acute pain急性痛（acute pain）acute pain（急性痛）、プロスタグランジン合成prostaglandin synthesisプロスタグランジン合成（prostaglandin synthesis）prostaglandin synthesis（プロスタグランジン合成）阻害）と重度用（慢性痛chronic pain慢性痛（chronic pain）chronic pain（慢性痛）、モルヒネとその誘導体）の2種。

痛みの分類

分類	内容
侵害受容性疼痛nociceptive pain侵害受容性疼痛（nociceptive pain）nociceptive pain（侵害受容性疼痛）	組織損傷tissue injury組織損傷（tissue injury）tissue injury（組織損傷）（侵害刺激noxious stimulus (nociceptive stimulus)侵害刺激（noxious stimulus (nociceptive stimulus)）noxious stimulus (nociceptive stimulus)（侵害刺激））に関連する痛み
神経障害性疼痛neuropathic pain神経障害性疼痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害性疼痛）	感覚神経線維nerve fiber神経線維（nerve fiber）nerve fiber（神経線維）の損傷など、伝導路自体の問題による痛み（求心路遮断痛deafferentation pain求心路遮断痛（deafferentation pain）deafferentation pain（求心路遮断痛）・幻肢痛phantom limb pain幻肢痛（phantom limb pain）phantom limb pain（幻肢痛）（phantom limb pain））
中枢性疼痛central pain中枢性疼痛（central pain）central pain（中枢性疼痛）	痛覚中枢経路自体の障害（視床痛症候群、thalamic pain syndromeなど）

脊髄後角における侵害受容経路

偽単極性ニューロンpseudounipolar neuron偽単極性ニューロン（pseudounipolar neuron）pseudounipolar neuron（偽単極性ニューロン）の中枢軸索と投射ニューロンprojection neuron投射ニューロン（projection neuron）projection neuron（投射ニューロン）は脊髄後角dorsal horn脊髄後角（dorsal horn）dorsal horn（脊髄後角）で接続し、投射は視床へ向かう。

Aδ線維A-delta fiberAδ線維（A-delta fiber）A-delta fiber（Aδ線維）はlamina I・Vの投射ニューロンprojection neuron投射ニューロン（projection neuron）projection neuron（投射ニューロン）と接続
C線維C fiberC線維（C fiber）C fiber（C線維）は介在ニューロンを介してlamina IIの投射ニューロンprojection neuron投射ニューロン（projection neuron）projection neuron（投射ニューロン）と接続
Aβ線維A-beta fiberAβ線維（A-beta fiber）A-beta fiber（Aβ線維）（侵害受容器nociceptor侵害受容器（nociceptor）nociceptor（侵害受容器）ではなく機械受容器mechanoreceptor機械受容器（mechanoreceptor）mechanoreceptor（機械受容器）＝触覚）も後角の投射ニューロンprojection neuron投射ニューロン（projection neuron）projection neuron（投射ニューロン）へ側枝を出す

侵害受容路

経路	投射先	機能
外側脊髄視床路lateral spinothalamic tract外側脊髄視床路（lateral spinothalamic tract）lateral spinothalamic tract（外側脊髄視床路）	視床→体性感覚皮質somatosensory cortex体性感覚皮質（somatosensory cortex）somatosensory cortex（体性感覚皮質）	痛覚情報の伝達
古脊髄視床路（腹側、paleospinothalamic tract）	視床の髄板内核intralaminar nuclei髄板内核（intralaminar nuclei）intralaminar nuclei（髄板内核）→帯状回cingulate gyrus帯状回（cingulate gyrus）cingulate gyrus（帯状回）・前頭前野Prefrontal cortex前頭前野（Prefrontal cortex）Prefrontal cortex（前頭前野）・島皮質insular cortex島皮質（insular cortex）insular cortex（島皮質）	痛みの情動的成分
脊髄網様体路spinoreticular tract脊髄網様体路（spinoreticular tract）spinoreticular tract（脊髄網様体路）	延髄・橋の網様体	痛みによる覚醒反応arousal覚醒反応（arousal）arousal（覚醒反応）（痛みで目が覚める等）
脊髄中脳路spinomesencephalic tract脊髄中脳路（spinomesencephalic tract）spinomesencephalic tract（脊髄中脳路）	中脳の中脳水道周囲灰白質periaqueductal gray中脳水道周囲灰白質（periaqueductal gray）periaqueductal gray（中脳水道周囲灰白質）	下行性疼痛制御路を刺激・調節

痛覚感受性の変化

痛覚過敏hyperalgesia痛覚過敏（hyperalgesia）hyperalgesia（痛覚過敏）：痛覚閾値の低下。通常、痛覚閾値は比較的高いが、いったん増加し始めると指数関数的exponentially指数関数的（exponentially）exponentially（指数関数的）に増大する。3種に分類される。

① 一次痛覚過敏

損傷細胞が痛覚感受性を高めるメディエーターを放出する。

メディエーター	機序
K⁺イオン	損傷細胞からのK⁺漏出→局所高K⁺血症→侵害受容nociception侵害受容（nociception）nociception（侵害受容）神経終末の脱分極・興奮性亢進
プロトン（H⁺）	局所の酸性化→感覚神経終末の感受性↑（TRPチャネルtransient receptor potential channelTRPチャネル（transient receptor potential channel）transient receptor potential channel（TRPチャネル）経由）
ブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）・セロトニン・PGI（プロスタサイクリンprostacyclin (PGI2)プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)）prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン）、prostacyclin）	セカンドメッセンジャーsecond messengerセカンドメッセンジャー（second messenger）second messenger（セカンドメッセンジャー）機構を起動→TRP感受性↑
プロスタグランジン	アラキドン酸arachidonic acidアラキドン酸（arachidonic acid）arachidonic acid（アラキドン酸）からCOX（シクロオキシゲナーゼcyclooxygenase, COXシクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase, COX）cyclooxygenase, COX（シクロオキシゲナーゼ）、cyclooxygenase）により産生されるエンドペルオキシド誘導体

⚠️ アスピリンはCOX酵素を阻害する——これがアスピリンの鎮痛作用の機序である。

② 二次痛覚過敏

損傷部位周辺（それ自体は損傷していない領域）で生じる痛覚過敏hyperalgesia痛覚過敏（hyperalgesia）hyperalgesia（痛覚過敏）。軸索反射axon reflex軸索反射（axon reflex）axon reflex（軸索反射）——自由神経終末free nerve ending自由神経終末（free nerve ending）free nerve ending（自由神経終末）が周囲の自由神経終末free nerve ending自由神経終末（free nerve ending）free nerve ending（自由神経終末）へ側枝を出し、サブスタンスPsubstance PサブスタンスP（substance P）substance P（サブスタンスP）（substance P, SP）とCGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチドcalcitonin gene-related peptideカルシトニン遺伝子関連ペプチド（calcitonin gene-related peptide）calcitonin gene-related peptide（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、calcitonin gene-related peptide）が放出されてより多くの自由神経終末free nerve ending自由神経終末（free nerve ending）free nerve ending（自由神経終末）を活性化する。

メディエーター	作用
サブスタンスPsubstance PサブスタンスP（substance P）substance P（サブスタンスP）	血管拡張
CGRP	血管拡張
ブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）	血管拡張＋Ca²⁺シグナル産生→痛覚過敏hyperalgesia痛覚過敏（hyperalgesia）hyperalgesia（痛覚過敏）
ヒスタミン	肥満細胞より放出→血管拡張

③ 中枢性痛覚過敏

痛覚刺激が脊髄後角dorsal horn脊髄後角（dorsal horn）dorsal horn（脊髄後角）の膠様質substantia gelatinosa膠様質（substantia gelatinosa）substantia gelatinosa（膠様質）の局所ネットワークを刺激し、損傷部位近傍のニューロンの興奮性を増大させる——これにより非損傷部の神経終末も部分的に活性化される。

アロディニアallodyniaアロディニア（allodynia）allodynia（アロディニア）：本来痛みを伴わない刺激（軽い接触など）で痛みが生じる現象。日焼けした皮膚への軽い接触が典型例——接触自体は損傷を与えないが痛む。

関連痛referred pain関連痛（referred pain）referred pain（関連痛）：侵害刺激noxious stimulus (nociceptive stimulus)侵害刺激（noxious stimulus (nociceptive stimulus)）noxious stimulus (nociceptive stimulus)（侵害刺激）の部位とは異なる部位に感じる痛み。心筋梗塞の痛みが左腕left arm, LA左腕（left arm, LA）left arm, LA（左腕）に放散する例が典型——心臓の内臓求心路afferent pathways求心路（afferent pathways）afferent pathways（求心路）と左腕left arm, LA左腕（left arm, LA）left arm, LA（左腕）の皮膚求心路afferent pathways求心路（afferent pathways）afferent pathways（求心路）が脊髄後角dorsal horn脊髄後角（dorsal horn）dorsal horn（脊髄後角）の同じ起始領域に収束するため、興奮性が近傍領域へ波及する。

痛覚の末梢性・中枢性調節

中枢性調節：兵士が戦闘中は過剰な皮質刺激/ストレスのため痛みを感じず、戦闘から離れた後に痛みを感じ始める例。

末梢性調節：強い痛み刺激があると人は痛む部位を触る——この非侵害性刺激が鎮痛効果をもたらす。

① ゲートコントロール説（なぜ皮膚をさすると痛みが和らぐか）

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C fiber'>C線維</span>（侵害性）：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pseudounipolar'>偽単極性</span>細胞の中枢軸索"] -->|"興奮性(+)"| B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='projection neuron'>投射ニューロン</span>"]
  A -->|"抑制"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inhibitory interneuron'>抑制性介在ニューロン</span>"]
  C -.->|"介在ニューロンが働かないと抑制されない"| B
  D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='A-beta fiber'>Aβ線維</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myelinated'>有髄</span>・非侵害性）"] -->|"興奮性刺激"| C
  C -->|"抑制"| B
  B --> E["脊髄視床路を上行→皮質（痛覚）"]

C線維C fiberC線維（C fiber）C fiber（C線維）は投射ニューロンprojection neuron投射ニューロン（projection neuron）projection neuron（投射ニューロン）を興奮させると同時に抑制性介在ニューロンinhibitory interneuron抑制性介在ニューロン（inhibitory interneuron）inhibitory interneuron（抑制性介在ニューロン）を抑制する（＝抑制の解除→痛覚信号が強まる）。一方、Aβ線維A-beta fiberAβ線維（A-beta fiber）A-beta fiber（Aβ線維）（有髄myelinated有髄（myelinated）myelinated（有髄）・非侵害性）は抑制性介在ニューロンinhibitory interneuron抑制性介在ニューロン（inhibitory interneuron）inhibitory interneuron（抑制性介在ニューロン）を興奮させ、投射ニューロンprojection neuron投射ニューロン（projection neuron）projection neuron（投射ニューロン）への抑制を強めて痛覚を減弱させる。

② 広汎性侵害抑制性調節

侵害刺激noxious stimulus (nociceptive stimulus)侵害刺激（noxious stimulus (nociceptive stimulus)）noxious stimulus (nociceptive stimulus)（侵害刺激）（例：針で皮膚を刺す）が痛覚伝導路のびまん性抑制を引き起こす——侵害刺激noxious stimulus (nociceptive stimulus)侵害刺激（noxious stimulus (nociceptive stimulus)）noxious stimulus (nociceptive stimulus)（侵害刺激）そのものが鎮痛を誘発する。鍼治療acupuncture鍼治療（acupuncture）acupuncture（鍼治療）の生理学的基盤とされる。

下行性鎮痛経路（中枢性調節）

中脳水道周囲灰白質PAG中脳水道周囲灰白質（PAG）PAG（中脳水道周囲灰白質）の刺激が下行性鎮痛路の活性化を開始する。この経路は脊髄後角dorsal horn脊髄後角（dorsal horn）dorsal horn（脊髄後角）へ下行し痛覚伝達nociceptive transmission痛覚伝達（nociceptive transmission）nociceptive transmission（痛覚伝達）を抑制する。下行路descending tracts下行路（descending tracts）descending tracts（下行路）の伝達物質はNE（ノルエピネフリンnorepinephrineノルエピネフリン（norepinephrine）norepinephrine（ノルエピネフリン）、norepinephrine）・セロトニン（モノアミンmonoamineモノアミン（monoamine）monoamine（モノアミン）、monoamine）である。

痛覚伝達の機序

末梢からの刺激がシナプス前presynapticシナプス前（presynaptic）presynaptic（シナプス前）軸索終末axon terminal軸索終末（axon terminal）axon terminal（軸索終末）を脱分極させ、VG-Ca²⁺チャネルcalcium channelCa²⁺チャネル（calcium channel）calcium channel（Ca²⁺チャネル）が開口→Ca²⁺流入→小胞放出→グルタミン酸＋サブスタンスPsubstance PサブスタンスP（substance P）substance P（サブスタンスP）が放出される。投射ニューロンprojection neuron投射ニューロン（projection neuron）projection neuron（投射ニューロン）はGlu・SP受容体を持ちEPSP（興奮性シナプス後電位excitatory postsynaptic potential, EPSP興奮性シナプス後電位（excitatory postsynaptic potential, EPSP）excitatory postsynaptic potential, EPSP（興奮性シナプス後電位）、excitatory postsynaptic potential）を生じ、閾値に達すればAPが発生し脊髄視床路を介して痛覚情報が皮質へ伝播する。

下行性鎮痛路の機序

flowchart TD
  A["PAG刺激→下行性鎮痛路の活性化"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dorsal horn'>脊髄後角</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enkephalin'>エンケファリン</span>作動性介在ニューロン興奮"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enkephalin'>エンケファリン</span>放出→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='opioid receptor'>オピオイド受容体</span>（Gi/o）活性化"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='presynaptic'>シナプス前</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcium channel'>Ca²⁺チャネル</span>抑制→伝達物質放出↓"]
  C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='postsynaptic'>シナプス後</span>：K⁺チャネル開口→過分極"]
  D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nociceptive transmission'>痛覚伝達</span>の抑制"]
  E --> F

オピオイドは抑制性介在ニューロンinhibitory interneuron抑制性介在ニューロン（inhibitory interneuron）inhibitory interneuron（抑制性介在ニューロン）に対して抑制的に働く（＝下行性鎮痛路の抑制を解除する）ため、結果的に下行性鎮痛シグナルを増強する。

オピオイド系

外因性オピオイドexogenous opioid外因性オピオイド（exogenous opioid）exogenous opioid（外因性オピオイド）：モルヒネはアヘンopiumアヘン（opium）opium（アヘン）の活性成分を模倣する。主要な重度鎮痛薬analgesic鎮痛薬（analgesic）analgesic（鎮痛薬）＝モルヒネとその誘導体。オピエート受容体opiate receptorオピエート受容体（opiate receptor）opiate receptor（オピエート受容体）に作用し、末期癌などで使用される。

内因性オピオイドファミリーendogenous opioid family内因性オピオイドファミリー（endogenous opioid family）endogenous opioid family（内因性オピオイドファミリー）：前駆ペプチドprecursor peptide前駆ペプチド（precursor peptide）precursor peptide（前駆ペプチド）の切断により放出される。

前駆ペプチドprecursor peptide前駆ペプチド（precursor peptide）precursor peptide（前駆ペプチド）	ペプチド	受容体
POMC（プロオピオメラノコルチンmelanocortinメラノコルチン（melanocortin）melanocortin（メラノコルチン）、proopiomelanocortin）	β-エンドルフィンendorphinエンドルフィン（endorphin）endorphin（エンドルフィン）	μ/δ
POMC	エンドモルフィン-1（endomorphin-1）	μ
POMC	エンドモルフィン-2	μ
プロエンケファリンproenkephalinプロエンケファリン（proenkephalin）proenkephalin（プロエンケファリン）	Met-エンケファリンenkephalinエンケファリン（enkephalin）enkephalin（エンケファリン）	δ
プロエンケファリンproenkephalinプロエンケファリン（proenkephalin）proenkephalin（プロエンケファリン）	Leu-エンケファリンenkephalinエンケファリン（enkephalin）enkephalin（エンケファリン）	δ
プロダイノルフィンprodynorphinプロダイノルフィン（prodynorphin）prodynorphin（プロダイノルフィン）	ダイノルフィンA（dynorphin A）	κ
プロダイノルフィンprodynorphinプロダイノルフィン（prodynorphin）prodynorphin（プロダイノルフィン）	ダイノルフィンB	κ
プロノシセプチンpronociceptinプロノシセプチン（pronociceptin）pronociceptin（プロノシセプチン）	ノシセプチン/オルファニンFQ（nociceptin/orphanin FQ）	NOR（オーファン受容体、orphan receptor）

すべてのオピエート受容体opiate receptorオピエート受容体（opiate receptor）opiate receptor（オピエート受容体）は共通の機序を持つ：GPCR → Gi/o → cAMP↓、Ca²⁺チャネルcalcium channelCa²⁺チャネル（calcium channel）calcium channel（Ca²⁺チャネル）↓、K⁺チャネル↓。

鎮痛薬の問題点

耐性：モルヒネの反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）により、同じ効果を得るのに投与量を増やす必要が生じる。

代謝性耐性metabolic tolerance代謝性耐性（metabolic tolerance）metabolic tolerance（代謝性耐性）：分解代謝が亢進し、より多くの用量が必要になる
受容体脱感作receptor desensitization受容体脱感作（receptor desensitization）receptor desensitization（受容体脱感作）：活性化されたGPCRがリン酸化酵素kinaseリン酸化酵素（kinase）kinase（リン酸化酵素）の基質となりリン酸化される→β-アレスチンarrestinアレスチン（arrestin）arrestin（アレスチン）が結合→G蛋白G proteinG蛋白（G protein）G protein（G蛋白）から受容体が脱共役uncoupling脱共役（uncoupling）uncoupling（脱共役）
受容体ダウンレギュレーションreceptor downregulation受容体ダウンレギュレーション（receptor downregulation）receptor downregulation（受容体ダウンレギュレーション）：反復刺激が受容体合成を抑制し分解を促進する経路を起動→受容体数減少
代償機構counteract mechanism代償機構（counteract mechanism）counteract mechanism（代償機構）：モルヒネはcAMPを減少させる（Gi）が、代償機構counteract mechanism代償機構（counteract mechanism）counteract mechanism（代償機構）がcAMPを増加させる方向に働く→さらに多くのモルヒネが必要になる

離脱症状withdrawal symptom離脱症状（withdrawal symptom）withdrawal symptom（離脱症状）：代償機構counteract mechanism代償機構（counteract mechanism）counteract mechanism（代償機構）自体は残存するため、モルヒネ投与を中止しても症状が現れる。

依存：離脱症状withdrawal symptom離脱症状（withdrawal symptom）withdrawal symptom（離脱症状）により発生する。①心理的依存psychological dependence心理的依存（psychological dependence）psychological dependence（心理的依存）：代償機構counteract mechanism代償機構（counteract mechanism）counteract mechanism（代償機構）→渇望craving渇望（craving）craving（渇望）の発生 ②身体的依存physical dependence身体的依存（physical dependence）physical dependence（身体的依存）：血圧変化、消化管機能変化などの測定可能なパラメータParameterパラメータ（Parameter）Parameter（パラメータ）。

嗜癖addiction嗜癖（addiction）addiction（嗜癖）：身体的・心理的依存psychological dependence心理的依存（psychological dependence）psychological dependence（心理的依存）の両方が存在する状態——モルヒネ依存の最も重篤な段階。

エンドカンナビノイド系

内因性システムとして体内に存在する。カンナビノイド受容体cannabinoid receptorカンナビノイド受容体（cannabinoid receptor）cannabinoid receptor（カンナビノイド受容体）：CB1（CNSに優位）、CB2。エンドカンナビノイドは脂質であり、同じくGi/oを活性化して鎮痛効果をもたらす（モルヒネより効果は弱い）。外因性刺激物質＝マリファナmarijuanaマリファナ（marijuana）marijuana（マリファナ）。

まとめ

侵害受容器nociceptor侵害受容器（nociceptor）nociceptor（侵害受容器）はAδ・C線維C fiberC線維（C fiber）C fiber（C線維）の自由神経終末free nerve ending自由神経終末（free nerve ending）free nerve ending（自由神経終末）であり、機械的・熱・ポリモーダル・サイレントの4種に分類され、TRPチャネルtransient receptor potential channelTRPチャネル（transient receptor potential channel）transient receptor potential channel（TRPチャネル）の発現パターンが温度感受性を規定する。
痛覚はAδ線維A-delta fiberAδ線維（A-delta fiber）A-delta fiber（Aδ線維）による鋭い一次痛first pain一次痛（first pain）first pain（一次痛）とC線維C fiberC線維（C fiber）C fiber（C線維）による鈍い二次痛second pain二次痛（second pain）second pain（二次痛）の2段階で伝導され、外側脊髄視床路lateral spinothalamic tract外側脊髄視床路（lateral spinothalamic tract）lateral spinothalamic tract（外側脊髄視床路）（感覚成分）と古脊髄視床路（情動成分）に分かれて投射する。
痛覚過敏hyperalgesia痛覚過敏（hyperalgesia）hyperalgesia（痛覚過敏）は一次（末梢メディエーターによる感作）・二次（軸索反射axon reflex軸索反射（axon reflex）axon reflex（軸索反射）によるSP/CGRP放出）・中枢性（脊髄後角dorsal horn脊髄後角（dorsal horn）dorsal horn（脊髄後角）のwind-up現象）の3層構造で理解できる。
ゲートコントロール説gate control theoryゲートコントロール説（gate control theory）gate control theory（ゲートコントロール説）（Aβ線維A-beta fiberAβ線維（A-beta fiber）A-beta fiber（Aβ線維）による抑制性介在ニューロンinhibitory interneuron抑制性介在ニューロン（inhibitory interneuron）inhibitory interneuron（抑制性介在ニューロン）の興奮）とDNICは末梢性の痛覚調節、PAG起始の下行性鎮痛路（NE・セロトニン、脊髄後角dorsal horn脊髄後角（dorsal horn）dorsal horn（脊髄後角）のエンケファリンenkephalinエンケファリン（enkephalin）enkephalin（エンケファリン）作動性介在ニューロン）は中枢性の痛覚調節を担う。
オピオイド系opioid systemオピオイド系（opioid system）opioid system（オピオイド系）はGi/o共役受容体を介してシナプス前presynapticシナプス前（presynaptic）presynaptic（シナプス前）Ca²⁺流入とシナプス後postsynapticシナプス後（postsynaptic）postsynaptic（シナプス後）興奮性を抑制するが、反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）は耐性・離脱・依存・嗜癖addiction嗜癖（addiction）addiction（嗜癖）という一連の適応的adaptive適応的（adaptive）adaptive（適応的）変化を引き起こす。