セビメリン

🧠 全体像：セビメリン cevimeline セビメリン（cevimeline） cevimeline（セビメリン） はピロカルピンpilocarpineピロカルピン（pilocarpine）pilocarpine（ピロカルピン）と同じ「シェーグレン症候群の口腔乾燥 xerostomia 口腔乾燥（xerostomia） xerostomia（口腔乾燥） に使う直接ムスカリン作動薬 muscarinic agonistムスカリン作動薬（muscarinic agonist） muscarinic agonist（ムスカリン作動薬）」だが、M3受容体M3 muscarinic receptor M3受容体（M3 muscarinic receptor）M3 muscarinic receptor（M3受容体） への選択性が高い点が違う。唾液腺・涙腺lacrimal gland 涙腺（lacrimal gland）lacrimal gland（涙腺） はM3が優位、心臓はM2が優位という受容体分布の違いを利用し、非選択的なピロカルピン pilocarpine ピロカルピン（pilocarpine） pilocarpine（ピロカルピン） より心臓への影響を抑えることを狙った設計になっている。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「選択的」といっても完全に心臓・気道を避けられるわけではない。 全身投与である以上、発汗・悪心などのムスカリン性 muscarinic ムスカリン性（muscarinic） muscarinic（ムスカリン性） 副作用は非選択的なピロカルピン pilocarpine ピロカルピン（pilocarpine） pilocarpine（ピロカルピン） と同様に起こりうる。選択性は相対的な傾向であって絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） な安全性を保証しない。

機序

M3受容体M3 muscarinic receptor M3受容体（M3 muscarinic receptor）M3 muscarinic receptor（M3受容体） 選択的作動 →唾液腺・涙腺lacrimal gland 涙腺（lacrimal gland）lacrimal gland（涙腺） の外分泌腺 exocrine glands 外分泌腺（exocrine glands） exocrine glands（外分泌腺） を刺激し分泌を増やす。房水流出aqueous humor outflow 房水流出（aqueous humor outflow）aqueous humor outflow（房水流出） や瞳孔径 pupil diameter 瞳孔径（pupil diameter） pupil diameter（瞳孔径） への作用はピロカルピン pilocarpine ピロカルピン（pilocarpine） pilocarpine（ピロカルピン） より弱い（詳しいムスカリン受容体 muscarinic receptor ムスカリン受容体（muscarinic receptor） muscarinic receptor（ムスカリン受容体） 刺激の下流機序はピロカルピンpilocarpine ピロカルピン（pilocarpine）pilocarpine（ピロカルピン） のノートを参照）。

薬物動態

経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） 後、肝臓（CYP2D6CYP2D6（cytochrome P450 2D6）・CYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4））で代謝され、代謝物は主に腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） される。半減期は約5時間で、1日3回投与が必要になる。

適応

シェーグレン症候群による口腔乾燥 xerostomia 口腔乾燥（xerostomia） xerostomia（口腔乾燥） （唾液腺機能が残存している患者が前提）¹。ピロカルピンpilocarpine ピロカルピン（pilocarpine）pilocarpine（ピロカルピン） と異なり、頭頸部放射線治療head and neck radiotherapy 頭頸部放射線治療（head and neck radiotherapy）head and neck radiotherapy（頭頸部放射線治療） 後の口腔乾燥 xerostomia 口腔乾燥（xerostomia） xerostomia（口腔乾燥） は適応に含まれない。

用法・用量

経口、1回30 mgを1日3回。実際の用量は忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） で調整するため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

セビメリンcevimeline セビメリン（cevimeline）cevimeline（セビメリン） はEUEU（European Union）では承認されていない。CPMP（現CHMP）は2001年、品質資料の不足、非臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） で心血管系 cardiovascular心血管系（cardiovascular） cardiovascular（心血管系）・赤血球への影響が十分に検討されていないという安全性上の懸念、3件の第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） 間で有効性の結果が一貫しなかったことを理由に、EVOXAC（セビメリンcevimelineセビメリン（cevimeline）cevimeline（セビメリン））の販売承認付与を拒否するようEMEAに勧告した²。適応・禁忌はEU→日本→米国の優先順で規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 上の一次資料を採るのがこのボルトの方針だが、EU承認そのものが存在しないセビメリン cevimeline セビメリン（cevimeline） cevimeline（セビメリン） では日本の電子添文が実質的な正本になる。

• 禁忌（日本の電子添文）¹：
  • 重篤な虚血性心疾患ischemic heart disease (IHD)虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)）ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患）（心筋梗塞、狭心症等）
  • 気管支喘息bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息）及び慢性閉塞性肺疾患 chronic obstructive pulmonary disease, COPD 慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease, COPD） chronic obstructive pulmonary disease, COPD（慢性閉塞性肺疾患） （COPDCOPD, chronic obstructive pulmonary disease）
  • 消化管及び膀胱頸部 bladder neck 膀胱頸部（bladder neck） bladder neck（膀胱頸部） に閉塞のある患者（腸閉塞など）
  • てんかんのある患者
  • パーキンソニズムparkinsonism パーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム） 又はパーキンソン病の患者
  • 虹彩炎iritis虹彩炎（iritis）iritis（虹彩炎）のある患者
• ⚠️ 国によって禁忌の範囲が異なる。 米国の添付文書は禁忌を「コントロール不良の喘息」「虹彩炎iritis虹彩炎（iritis）iritis（虹彩炎）・狭隅角narrow anterior chamber angle 狭隅角（narrow anterior chamber angle）narrow anterior chamber angle（狭隅角） （閉塞隅角）緑内障など縮瞳 miosis 縮瞳（miosis） miosis（縮瞳） が不適当な病態」に絞っており、日本の電子添文にある重篤な虚血性心疾患 ischemic heart disease (IHD)虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)） ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患）・消化管/膀胱頸部閉塞bladder neck obstruction膀胱頸部閉塞（bladder neck obstruction）bladder neck obstruction（膀胱頸部閉塞）・てんかん・パーキンソン病の記載がない。逆に日本の電子添文には閉塞隅角緑内障 angle-closure glaucoma 閉塞隅角緑内障（angle-closure glaucoma） angle-closure glaucoma（閉塞隅角緑内障） の記載がない³。処方する国の添付文書がどちらかを常に確認する。

副作用

まとめ

• 直接型direct-acting 直接型（direct-acting）direct-acting（直接型） のM3選択的ムスカリン受容体作動薬 muscarinic receptor agonistムスカリン受容体作動薬（muscarinic receptor agonist） muscarinic receptor agonist（ムスカリン受容体作動薬）。
• ピロカルピンpilocarpine ピロカルピン（pilocarpine）pilocarpine（ピロカルピン） と同じくシェーグレン症候群の口腔乾燥 xerostomia 口腔乾燥（xerostomia） xerostomia（口腔乾燥） に使うが、心臓（M2）への影響を抑える設計。
• 選択性は相対的で、全身性のムスカリン性 muscarinic ムスカリン性（muscarinic） muscarinic（ムスカリン性） 副作用（発汗・悪心）は避けられない。
• 適応はシェーグレン症候群の口腔乾燥 xerostomia 口腔乾燥（xerostomia） xerostomia（口腔乾燥） のみ。日本の電子添文では重篤な虚血性心疾患 ischemic heart disease (IHD)虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)） ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患）・気管支喘息bronchial asthma 気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息） 及びCOPD・消化管/膀胱頸部閉塞bladder neck obstruction膀胱頸部閉塞（bladder neck obstruction）bladder neck obstruction（膀胱頸部閉塞）・てんかん・パーキンソン病・虹彩炎iritis 虹彩炎（iritis）iritis（虹彩炎） が禁忌。EUでは未承認（2001年に販売承認が拒否された）で、米国添付文書は日本にない閉塞隅角緑内障 angle-closure glaucoma 閉塞隅角緑内障（angle-closure glaucoma） angle-closure glaucoma（閉塞隅角緑内障） も禁忌に含む。