フルラゼパム

🧠 全体像：フルラゼパムは、親化合物parent compound 親化合物（parent compound）parent compound（親化合物） は短命でも、活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） が数日にわたって体内に残るベンゾジアゼピン系睡眠薬benzodiazepine hypnotic ベンゾジアゼピン系睡眠薬（benzodiazepine hypnotic）benzodiazepine hypnotic（ベンゾジアゼピン系睡眠薬） である。未変化体の半減期は数時間だが、肝臓でできるN1-デスアルキル体の半減期が数十時間（外国のデータでは47〜100時間）に及ぶ。そのため連日の服用で徐々に蓄積し、2〜3晩目のほうがよく効き、中止後も1〜2晩は効果が残る。これは夜間の覚醒や早朝覚醒 early morning awakening 早朝覚醒（early morning awakening） early morning awakening（早朝覚醒） に有利だが、日中の眠気・ふらつきlightheadednessふらつき（lightheadedness）lightheadedness（ふらつき）・転倒、とくに高齢者での持ち越しという代償を伴う。長時間作用型睡眠薬 sedatives / hypnotics 睡眠薬（sedatives / hypnotics） sedatives / hypnotics（睡眠薬） の古典的な例として押さえる。

薬効群の中での位置づけ

💡 「半減期」は親化合物 parent compound 親化合物（parent compound） parent compound（親化合物） と活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） を分けて考える。 フルラゼパムの未変化体は短時間型 short-acting 短時間型（short-acting） short-acting（短時間型） に近いが、効き目と持ち越しを決めるのは長く残る活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） である²。臨床薬理学 pharmacology 薬理学（pharmacology） pharmacology（薬理学） のトピックも、フルラゼパムは短時間型 short-acting 短時間型（short-acting） short-acting（短時間型） とされることがあるが、活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） の半減期が非常に長く、一般的な分類では長時間型 long-acting 長時間型（long-acting） long-acting（長時間型） にあたると整理している。

機序

flowchart TD
    A["フルラゼパムが<br>GABAニューロンの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='benzodiazepine receptors'>ベンゾジアゼピン受容体</span>に結合"] --> B["GABAの作用を特異的に増強"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypnosis'>催眠</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sedative effect'>鎮静作用</span><br>（動物では抗けいれん・筋弛緩作用も）"]
    C --> D["入眠までの時間の短縮<br>全睡眠時間の増加"]

日本の電子添文は、抑制性のGABAニューロンのシナプス後膜 postsynaptic membrane シナプス後膜（postsynaptic membrane） postsynaptic membrane（シナプス後膜） にあるベンゾジアゼピン受容体 benzodiazepine receptors ベンゾジアゼピン受容体（benzodiazepine receptors） benzodiazepine receptors（ベンゾジアゼピン受容体） にアゴニスト agonist アゴニスト（agonist） agonist（アゴニスト） として高い親和性で結合し、GABA親和性を増してその作用を特異的に増強すると説明している。動物では、静穏・馴化habituation馴化（habituation）habituation（馴化）・睡眠誘起・睡眠増強・抗けいれん・筋弛緩といった他のベンゾジアゼピンと同様の作用を示した。健常成人に15 mgまたは30 mgを投与した終夜脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） では、睡眠導入時間の短縮と全睡眠時間の増加が認められ、レム睡眠に及ぼす影響は少なかった¹。

薬物動態：蓄積と持ち越しの理由

flowchart TD
    A["フルラゼパムを服用"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parent compound'>親化合物</span>は速やかに吸収・代謝<br>半減期は数時間"]
    B --> C["N1-ヒドロキシエチル体<br>（短時間で消える）"]
    B --> D["N1-デスアルキル体<br>半減期47〜100時間"]
    D --> E["連日の服用で7〜10日かけて蓄積"]
    E --> F["2〜3晩目に効果が強まる<br>中止後も1〜2晩は効果が残る"]
    E --> G["日中の鎮静・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lightheadedness'>ふらつき</span>・転倒<br>高齢者では蓄積が強い"]

米国の添付文書は、この薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） を、フルラゼパムが連続使用の2〜3晩目に効果が強まり、中止後も1〜2晩は睡眠潜時 sleep latency 睡眠潜時（sleep latency） sleep latency（睡眠潜時） と総覚醒時間が短縮したままになるという臨床観察の理由と考えられると説明している。また、高齢男性ではデスアルキル体の半減期が若年男性（74時間）より長く160時間になる（高齢女性では120時間、若年女性では90時間）。クリアランスは女性のほうが低い²。

適応

• 不眠症insomnia不眠症（insomnia）insomnia（不眠症）：日本では不眠症 insomnia 不眠症（insomnia） insomnia（不眠症） と麻酔前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） に承認されている¹。
• 米国：入眠困難 difficulty falling asleep (sleep-onset insomnia)入眠困難（difficulty falling asleep (sleep-onset insomnia)） difficulty falling asleep (sleep-onset insomnia)（入眠困難）、頻回の夜間覚醒、早朝覚醒early morning awakening 早朝覚醒（early morning awakening）early morning awakening（早朝覚醒） のいずれかを伴う不眠症 insomnia不眠症（insomnia） insomnia（不眠症）。不眠は一過性・間欠的なことが多いので、短期の使用で足りるのが普通であり、長く使うなら患者の評価を併せて行う²。
• 睡眠検査sleep study 睡眠検査（sleep study）sleep study（睡眠検査） 室の試験で、連続28夜の投与まで有効性が確かめられている²。日本の国内臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の有効率は、不眠症insomnia 不眠症（insomnia）insomnia（不眠症） で一般臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） が53.3%（245/460例）、ニトラゼパムnitrazepam ニトラゼパム（nitrazepam）nitrazepam（ニトラゼパム） との二重盲検 double-blind 二重盲検（double-blind） double-blind（二重盲検） 比較が62.4%（63/101例、副作用26.7%）であった¹。

用法・用量

日本では投薬は1回30日分が限度である。

禁忌・注意

日本の電子添文の禁忌は4項目である¹。

⚠️ 米国の添付文書の禁忌欄は、フルラゼパムまたは他のベンゾジアゼピンへの過敏症だけである（血管浮腫angioedema 血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫） やアナフィラキシー様症状の報告があり、再投与しない）²。緑内障・重症筋無力症・リトナビルritonavir リトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル） の扱いは、国によって異なる。

• 呼吸機能が高度に低下している患者（肺性心cor pulmonale肺性心（cor pulmonale）cor pulmonale（肺性心）・肺気腫・気管支喘息bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息）・脳血管障害Cerebrovascular disease 脳血管障害（Cerebrovascular disease）Cerebrovascular disease（脳血管障害） の急性期など）：やむを得ない場合を除き投与しない。少量から始める。
• 心障害、脳の器質的 organic (structural, as opposed to functional) 器質的（organic (structural, as opposed to functional)） organic (structural, as opposed to functional)（器質的） 障害、衰弱患者、腎・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）：少量から始める。
• 小児等：少量から投与を開始する。小児等を対象とした臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） は実施していない。
• 妊婦・授乳：ベンゾジアゼピン系薬剤 benzodiazepine ベンゾジアゼピン系薬剤（benzodiazepine） benzodiazepine（ベンゾジアゼピン系薬剤） で奇形児の報告が多いとの疫学調査 epidemiological survey 疫学調査（epidemiological survey） epidemiological survey（疫学調査） がある。新生児の離脱症状 withdrawal symptom離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状）・黄疸の増強も報告されている。授乳は避ける。
• 併用注意：アルコール（作用が増強・持続し、飲んだ翌日の飲酒でも現れうる）、中枢神経抑制剤central nervous system depressant中枢神経抑制剤（central nervous system depressant）central nervous system depressant（中枢神経抑制剤）、MAO阻害剤monoamine oxidase inhibitorMAO阻害剤（monoamine oxidase inhibitor）monoamine oxidase inhibitor（MAO阻害剤）、シメチジンcimetidine シメチジン（cimetidine）cimetidine（シメチジン） （本剤の代謝を阻害する）。
• 米国の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）：オピオイドとの併用による鎮静・呼吸抑制・昏睡・死亡、乱用・誤用・嗜癖addiction嗜癖（addiction）addiction（嗜癖）、継続使用後の急な中止による生命に関わる離脱反応 withdrawal reaction離脱反応（withdrawal reaction） withdrawal reaction（離脱反応）²。

副作用

日本の頻度は電子添文の表による¹。米国の添付文書は、フルラゼパムが適切に使っても日中の機能を損ないうること、また自覚 awareness (subjective) 自覚（awareness (subjective)） awareness (subjective)（自覚） 症状がなくても障害は起こり、通常の診察では確実に見つからないことを警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） している。運転や、完全な注意力を要する作業をさせない。耐性ができて副作用が和らぐ場合もある。睡眠中の複雑な行動（睡眠時運転sleep-driving 睡眠時運転（sleep-driving）sleep-driving（睡眠時運転） など）も報告されている²。

• 過量：傾眠から昏睡、呼吸抑制に至りうる。アルコールやオピオイドとの併用過量は致死的となりうる。フルマゼニルflumazenil フルマゼニル（flumazenil）flumazenil（フルマゼニル） は特異的拮抗薬だが、長期服用による身体依存 physical dependence 身体依存（physical dependence） physical dependence（身体依存） のある患者や三環系抗うつ薬 tricyclic antidepressant 三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant） tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬） などが混じる過量では、離脱や痙攣を誘発しうる。てんかん重積status epilepticus てんかん重積（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積） など生命に関わる状態の治療にベンゾジアゼピンを使った患者には禁忌である²。

まとめ

• 活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） が長く残るため、親化合物parent compound 親化合物（parent compound）parent compound（親化合物） が短くても長時間型 long-acting 長時間型（long-acting） long-acting（長時間型） として働く。連日の服用で7〜10日かけて蓄積し、2〜3晩目に効果が強まる。中止後も1〜2晩は効果が残る。
• 日本では10〜30 mgを就寝前または手術前に使う。米国は女性15 mg、男性15または30 mgから始め、高齢者・衰弱者は15 mgまで。
• 日本の禁忌は過敏症、急性閉塞隅角緑内障acute angle-closure glaucoma急性閉塞隅角緑内障（acute angle-closure glaucoma）acute angle-closure glaucoma（急性閉塞隅角緑内障）、重症筋無力症、リトナビルritonavir リトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル） 投与中の4つ。米国の禁忌欄は過敏症のみ。
• 日中の眠気・ふらつきlightheadednessふらつき（lightheadedness）lightheadedness（ふらつき）・転倒、とくに高齢者での持ち越しと蓄積が最大の問題。高齢者では避ける薬に挙げられる（Beers基準Beers CriteriaBeers基準（Beers Criteria）Beers Criteria（Beers基準））。
• 依存・前向性健忘anterograde amnesia前向性健忘（anterograde amnesia）anterograde amnesia（前向性健忘）・もうろう状態twilight state もうろう状態（twilight state）twilight state（もうろう状態） に注意し、漫然と続けない。拮抗薬はフルマゼニル flumazenilフルマゼニル（flumazenil） flumazenil（フルマゼニル）。