トリアゾラム

🧠 全体像：トリアゾラム triazolam トリアゾラム（triazolam） triazolam（トリアゾラム） は、ベンゾジアゼピン系睡眠薬benzodiazepine hypnotic ベンゾジアゼピン系睡眠薬（benzodiazepine hypnotic）benzodiazepine hypnotic（ベンゾジアゼピン系睡眠薬） のなかで作用がもっとも短い部類に入る薬である。半減期は3時間前後で、活性の強い代謝物もほとんど残らないため、翌朝への持ち越しが少なく、寝つきの悪さ（入眠困難difficulty falling asleep (sleep-onset insomnia)入眠困難（difficulty falling asleep (sleep-onset insomnia)）difficulty falling asleep (sleep-onset insomnia)（入眠困難））に向く。その代わりに、効きが速くて強いぶん、前向性健忘anterograde amnesia前向性健忘（anterograde amnesia）anterograde amnesia（前向性健忘）・もうろう状態twilight stateもうろう状態（twilight state）twilight state（もうろう状態）・夢遊などの睡眠随伴症状 parasomnia睡眠随伴症状（parasomnia） parasomnia（睡眠随伴症状）、使用をやめたときの反跳性不眠 rebound insomnia反跳性不眠（rebound insomnia） rebound insomnia（反跳性不眠）、依存が問題になりやすい。さらに代謝を主にCYP3A4に頼るため、アゾール系抗真菌薬azole antifungals アゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬） やHIVプロテアーゼ阻害薬 protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors） protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） などの阻害薬と重なると血中濃度が跳ね上がる。そのため併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） の薬が非常に多い。

薬効群の中での位置づけ

睡眠薬sedatives / hypnotics 睡眠薬（sedatives / hypnotics）sedatives / hypnotics（睡眠薬） として使うベンゾジアゼピンは、半減期の長さで「どの時間帯の不眠に効くか」と「翌日に何が残るか」が決まる。トリアゾラムtriazolam トリアゾラム（triazolam）triazolam（トリアゾラム） はこの表の一番上、つまり最も短い側にある。

💡 この臨床薬理の分類は資料によって揺れる。臨床薬理学 pharmacology 薬理学（pharmacology） pharmacology（薬理学） のトピックではトリアゾラム triazolam トリアゾラム（triazolam） triazolam（トリアゾラム） を短時間型 short-acting 短時間型（short-acting） short-acting（短時間型） に置いている。半減期が数時間以内の薬を超短時間 ultra-short-acting 超短時間（ultra-short-acting） ultra-short-acting（超短時間） 型と呼ぶ分け方もある。どの呼び方でも、「短いほど持ち越しは少なく、反跳recoil 反跳（recoil）recoil（反跳） と健忘は出やすい」という関係は共通である。

米国睡眠医学会の2017年の指針は、慢性不眠症chronic insomnia disorder 慢性不眠症（chronic insomnia disorder）chronic insomnia disorder（慢性不眠症） のうち入眠困難 difficulty falling asleep (sleep-onset insomnia) 入眠困難（difficulty falling asleep (sleep-onset insomnia)） difficulty falling asleep (sleep-onset insomnia)（入眠困難） に対する選択肢の一つとしてトリアゾラム triazolam トリアゾラム（triazolam） triazolam（トリアゾラム） を挙げている（弱い推奨。詳細は睡眠障害のトピックを参照）。ただし慢性不眠症 chronic insomnia disorder 慢性不眠症（chronic insomnia disorder） chronic insomnia disorder（慢性不眠症） の第一選択は不眠症 insomnia 不眠症（insomnia） insomnia（不眠症） に対する認知行動療法 cognitive behavioral therapy, CBT 認知行動療法（cognitive behavioral therapy, CBT） cognitive behavioral therapy, CBT（認知行動療法） であり、薬は補助として、短期間に限って使うのが前提である。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='triazolam'>トリアゾラム</span>がGABA-A受容体の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='benzodiazepine binding site'>ベンゾジアゼピン結合部位</span>に結合"] --> B["GABAによる抑制性の神経伝達が増強"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypnosis'>催眠</span>・鎮静・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anxiolysis'>抗不安</span>・筋弛緩・抗けいれん作用"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sleep latency'>睡眠潜時</span>の短縮<br>睡眠率の増加"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flumazenil'>フルマゼニル</span><br>（同じ部位を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に占める拮抗薬）"] -.-> A

米国の添付文書は、トリアゾラムtriazolam トリアゾラム（triazolam）triazolam（トリアゾラム） が脳のGABA-A受容体のベンゾジアゼピン結合部位 benzodiazepine binding site ベンゾジアゼピン結合部位（benzodiazepine binding site） benzodiazepine binding site（ベンゾジアゼピン結合部位） に結合して、GABAによるシナプス抑制を強めると説明している²。日本の電子添文には、動物でジアゼパム diazepam ジアゼパム（diazepam） diazepam（ジアゼパム） に近い作用の幅を持ちながら、強さはジアゼパム diazepam ジアゼパム（diazepam） diazepam（ジアゼパム） の約4〜5倍、特に睡眠増強作用 Potentiation 増強作用（Potentiation） Potentiation（増強作用） はマウスで約45倍とある。健康成人healthy volunteers 健康成人（healthy volunteers）healthy volunteers（健康成人） の睡眠ポリグラフ polysomnography 睡眠ポリグラフ（polysomnography） polysomnography（睡眠ポリグラフ） ィでは、睡眠潜時sleep latency 睡眠潜時（sleep latency）sleep latency（睡眠潜時） が短くなり睡眠率が上がる¹。1回量が0.125〜0.25 mgと少ないのは、この力価の高さによる。

薬物動態

⭐ 半減期が短くても、代謝経路が一本だと相互作用の影響は大きい。 トリアゾラムtriazolam トリアゾラム（triazolam）triazolam（トリアゾラム） は大部分がCYP3A4による水酸化で消えるので、この酵素が阻害されると血中濃度と作用時間 duration 作用時間（duration） duration（作用時間） がともに大きく伸びる。逆に強いCYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） （カルバマゼピン、フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）、リファンピシンなど）では代謝が促進されて効きが落ちる¹。

flowchart TD
    A["CYP3A4を阻害する薬を併用<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='azole antifungals'>アゾール系抗真菌薬</span>・HIV<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protease inhibitors'>プロテアーゼ阻害薬</span>など）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='triazolam'>トリアゾラム</span>の代謝が阻害される"]
    B --> C["血中濃度の上昇・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='duration'>作用時間</span>の延長"]
    C --> D["過度の鎮静・呼吸抑制<br>健忘・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='twilight state'>もうろう状態</span>の増強"]
    E["強いCYP3A<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inducers'>誘導薬</span>を併用<br>（リファンピシン・カルバマゼピンなど）"] --> F["代謝が促進される"]
    F --> G["作用の低下"]

適応

• 不眠症insomnia不眠症（insomnia）insomnia（不眠症）：就寝前に1回服用する。日本で承認されている¹。
• 麻酔前投薬 premedication前投薬（premedication） premedication（前投薬）：手術前夜の就寝前に投与する（日本）¹。
• 米国の適応は、成人の不眠症 insomnia 不眠症（insomnia） insomnia（不眠症） の短期治療（通常7〜10日）である²。日本の添付文書にこの期間の目安は書かれていないが、「漫然とした継続投与による長期使用を避ける」ことは求めている。

用法・用量

• 日本の電子添文は、反応に個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） があり、眠気・めまい・ふらつきlightheadednessふらつき（lightheadedness）lightheadedness（ふらつき）・健忘が用量依存的dose-dependent用量依存的（dose-dependent）dose-dependent（用量依存的）に出るため、0.125 mg以下の少量から始めるよう求めている¹。
• 就寝の直前に服用し、薬効が消える前に活動を始める可能性がある日は服用しない。 睡眠が足りないまま起床したときや、夜中に一時的に起きて仕事をしたときに健忘が起こった報告がある¹。

禁忌・注意

日本では次の患者が禁忌である¹。

⚠️ 米国の添付文書の禁忌は、過敏症（他のベンゾジアゼピンを含む）と、強いCYP3A阻害薬（ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）、イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）、ネファゾドン、ロピナビルlopinavirロピナビル（lopinavir）lopinavir（ロピナビル）、リトナビルritonavir リトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル） など）の併用の2点である²。緑内障や重症筋無力症は、日本では禁忌だが米国の禁忌欄にはない。国や資料で禁忌の範囲が異なるので、使う国の添付文書で確かめる。

• 警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） （日本）：服用後に、もうろう状態twilight state もうろう状態（twilight state）twilight state（もうろう状態） や睡眠随伴症状 parasomnia 睡眠随伴症状（parasomnia） parasomnia（睡眠随伴症状） （夢遊症状sleepwalking 夢遊症状（sleepwalking）sleepwalking（夢遊症状） など）が現れることがある。眠りに入るまで、あるいは中途覚醒 nocturnal awakening 中途覚醒（nocturnal awakening） nocturnal awakening（中途覚醒） 時の出来事を覚えていないことがある¹。
• 呼吸機能が高度に低下している患者（肺性心cor pulmonale肺性心（cor pulmonale）cor pulmonale（肺性心）・肺気腫・気管支喘息bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息）・脳血管障害Cerebrovascular disease 脳血管障害（Cerebrovascular disease）Cerebrovascular disease（脳血管障害） の急性期など）：呼吸抑制で炭酸ガスナルコーシスを起こしやすいため、投与しない。やむを得ない場合は少量から始めて呼吸状態を見る¹。
• 米国の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）：オピオイドとの併用による鎮静・呼吸抑制・昏睡・死亡、乱用・誤用・嗜癖addiction嗜癖（addiction）addiction（嗜癖）、継続使用後の急な中止による生命に関わる離脱反応 withdrawal reaction離脱反応（withdrawal reaction） withdrawal reaction（離脱反応）。減量は漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） で行う²。
• 併用注意：アルコールや中枢抑制薬 central nervous system depressant 中枢抑制薬（central nervous system depressant） central nervous system depressant（中枢抑制薬） （鎮静作用sedative effect 鎮静作用（sedative effect）sedative effect（鎮静作用） の増強）、エリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン）・クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）・ジョサマイシン・シメチジンcimetidineシメチジン（cimetidine）cimetidine（シメチジン）・ジルチアゼムdiltiazemジルチアゼム（diltiazem）diltiazem（ジルチアゼム）・イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） などのCYP3A4阻害薬（日本では禁忌でなく併用注意の扱い）、グレープフルーツジュースgrapefruit juice グレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース） （バイオアベイラビリティbioavailability バイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ） が上がり作用が強まる）。米国の試験では、エリスロマイシンerythromycin エリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン） で最高血漿中濃度 plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)） plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） が46%上昇しクリアランスが53%低下、シメチジンcimetidine シメチジン（cimetidine）cimetidine（シメチジン） で51%上昇・55%低下、グレープフルーツジュースgrapefruit juice グレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース） でAUCが48%増加した²。
• 妊娠・授乳：妊娠中のベンゾジアゼピン投与で奇形児の報告が対照より多いとの疫学調査 epidemiological survey 疫学調査（epidemiological survey） epidemiological survey（疫学調査） があり、新生児には哺乳困難 feeding difficulty哺乳困難（feeding difficulty） feeding difficulty（哺乳困難）・筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）・呼吸抑制・離脱症状withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom）withdrawal symptom（離脱症状） などが起こりうる。授乳は避ける¹。
• 高齢者：少量から始める。運動失調ataxia 運動失調（ataxia）ataxia（運動失調） などの副作用が出やすい。Beers基準Beers CriteriaBeers基準（Beers Criteria）Beers Criteria（Beers基準）もベンゾジアゼピン全般を高齢者で避けるべき薬としている。

副作用

日本の電子添文の記載をもとに整理し、米国の試験成績を最後の行に添える¹。

• 日中の不安：米国の添付文書は、わずか10日の連続使用でも日中の不安の増加が報告されており、投与と投与の間に起こる離脱（反跳recoil反跳（recoil）recoil（反跳））の現れである場合があると述べている。この傾向が出たら中止を考える²。
• 睡眠中の複雑な行動：完全に目覚めていない状態での運転（睡眠時運転sleep-driving睡眠時運転（sleep-driving）sleep-driving（睡眠時運転））や調理・摂食などが報告されている。アルコールや他の中枢抑制薬 central nervous system depressant 中枢抑制薬（central nervous system depressant） central nervous system depressant（中枢抑制薬） の併用、最大量を超える使用でリスクが上がる。起きたら中止を強く考える²。
• 過量：傾眠・錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・協調運動障害incoordination協調運動障害（incoordination）incoordination（協調運動障害）・不明瞭言語から昏睡に至り、呼吸抑制や痙攣も起こりうる。アルコールとの併用過量で死亡例がある。解毒にはフルマゼニルflumazenilフルマゼニル（flumazenil）flumazenil（フルマゼニル）があるが、使う前にその添付文書を読むこと¹。

まとめ

• 超短時間作用型ultrashort-acting 超短時間作用型（ultrashort-acting）ultrashort-acting（超短時間作用型） のベンゾジアゼピン系睡眠薬 benzodiazepine hypnoticベンゾジアゼピン系睡眠薬（benzodiazepine hypnotic） benzodiazepine hypnotic（ベンゾジアゼピン系睡眠薬）。半減期は約3時間（資料により1.5〜5.5時間）で、入眠困難difficulty falling asleep (sleep-onset insomnia) 入眠困難（difficulty falling asleep (sleep-onset insomnia)）difficulty falling asleep (sleep-onset insomnia)（入眠困難） に向く。持ち越しは少ない。
• 代謝は主にCYP3A4。アゾール系抗真菌薬azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）・HIVプロテアーゼ阻害薬 protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors） protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） など多くの阻害薬が併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） で、強い誘導薬strong inducer 強い誘導薬（strong inducer）strong inducer（強い誘導薬） では効きが落ちる。
• 短い薬ほど前向性健忘 anterograde amnesia前向性健忘（anterograde amnesia） anterograde amnesia（前向性健忘）・もうろう状態twilight stateもうろう状態（twilight state）twilight state（もうろう状態）・睡眠随伴症状parasomnia睡眠随伴症状（parasomnia）parasomnia（睡眠随伴症状）・反跳性不眠rebound insomnia反跳性不眠（rebound insomnia）rebound insomnia（反跳性不眠）・日中の不安が目立つ。就寝直前に服用し、十分な睡眠時間を確保できない日は使わない。
• 日本では緑内障・重症筋無力症が禁忌、米国の禁忌欄は過敏症とCYP3A阻害薬のみ。国による違いを意識する。
• 米国では短期使用（通常7〜10日、1か月分まで）が原則。日本でも漫然と続けないことが求められている。
• 拮抗薬はフルマゼニル flumazenil フルマゼニル（flumazenil） flumazenil（フルマゼニル） だが、長期服用者では離脱や痙攣を誘発しうる。