チクロピジン

🧠 全体像：チクロピジン Ticlopidine チクロピジン（Ticlopidine） Ticlopidine（チクロピジン） は、血小板表面のADP受容体（P2Y12受容体）を不可逆的に阻害する第一世代チエノピリジン系 first-generation thienopyridine 第一世代チエノピリジン系（first-generation thienopyridine） first-generation thienopyridine（第一世代チエノピリジン系） 抗血小板薬 antiplatelet drugs 抗血小板薬（antiplatelet drugs） antiplatelet drugs（抗血小板薬） である。生体内in vivo 生体内（in vivo）in vivo（生体内） で肝代謝 hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)） hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） を受けて活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） となり、血小板凝集platelet aggregation 血小板凝集（platelet aggregation）platelet aggregation（血小板凝集） を抑制して脳梗塞ischemic stroke (cerebral infarction)脳梗塞（ischemic stroke (cerebral infarction)）ischemic stroke (cerebral infarction)（脳梗塞）や末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患）などの血栓形成 thrombus formation 血栓形成（thrombus formation） thrombus formation（血栓形成） を防ぐ。ADP受容体遮断 receptor blockade 受容体遮断（receptor blockade） receptor blockade（受容体遮断） 薬の先駆けとなった歴史的薬剤であるが、無顆粒球症agranulocytosis 無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症） や血栓性血小板減少性紫斑病thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP 血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP（血栓性血小板減少性紫斑病） （TTP）、重篤な肝障害などの致死的副作用リスク side-effect risk 副作用リスク（side-effect risk） side-effect risk（副作用リスク） が高く、現在は安全性の高い後継薬である第二世代のクロピドグレルclopidogrelクロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル）や第三世代のプラスグレルprasugrelプラスグレル（prasugrel）prasugrel（プラスグレル）にほぼ完全に第一選択の座を譲っている。

薬効群の中での位置づけ

P2Y12受容体拮抗薬は、世代と化学構造によって特徴が大きく異なる。

チクロピジンTiclopidine チクロピジン（Ticlopidine）Ticlopidine（チクロピジン） はP2Y12遮断薬としての有効性を確立したものの、致死的な血液障害 blood disorder 血液障害（blood disorder） blood disorder（血液障害） が相次いだため、投与初期の厳重なモニタリングが課されている。

機序

チクロピジンTiclopidine チクロピジン（Ticlopidine）Ticlopidine（チクロピジン） 自体には抗血小板 antiplatelet 抗血小板（antiplatelet） antiplatelet（抗血小板） 活性がなく、肝臓のチトクロームP450によって代謝されて生じる短寿命のチオール thiol チオール（thiol） thiol（チオール） 活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） が薬効を担う。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Ticlopidine'>チクロピジン</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral'>経口投与</span>"] --> B["肝臓のチトクロームP450で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metabolic activation'>代謝活性化</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>が生成"]
    C --> D["血小板表面のP2Y12受容体と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disulfide bond'>ジスルフィド結合</span>（不可逆的修飾）"]
    D --> E["ADPによる受容体刺激を恒久的に遮断"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylyl cyclase, AC'>アデニル酸シクラーゼ</span>抑制の解除<br>（細胞内cAMP低下を阻止）"]
    E --> G["グリコプロテインIIb/IIIa複合体の活性化を阻害"]
    G --> H["フィブリノゲンとの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cross-link formation'>架橋形成</span>が阻害"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet aggregation'>血小板凝集</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thrombus formation'>血栓形成</span>の抑制"]

血小板は核を持たず蛋白合成能がないため、P2Y12受容体の阻害効果は血小板の寿命（約7〜10日間）にわたって不可逆的に持続する。

薬物動態と薬物相互作用

適応

1. 血管手術および体外循環 extracorporeal circulation 体外循環（extracorporeal circulation） extracorporeal circulation（体外循環） に伴う血栓・塞栓の形成抑制
2. 慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍・疼痛・冷感cold sensation 冷感（cold sensation）cold sensation（冷感） などの虚血性諸症状の改善
3. 虚血性脳血管障害 Cerebrovascular disease 脳血管障害（Cerebrovascular disease） Cerebrovascular disease（脳血管障害） （一過性脳虚血発作transient ischemic attack, TIA一過性脳虚血発作（transient ischemic attack, TIA）transient ischemic attack, TIA（一過性脳虚血発作）、脳梗塞ischemic stroke (cerebral infarction)脳梗塞（ischemic stroke (cerebral infarction)）ischemic stroke (cerebral infarction)（脳梗塞））に伴う血栓・塞栓の形成抑制
4. 冠動脈ステント留置後post coronary stent implantation 冠動脈ステント留置後（post coronary stent implantation）post coronary stent implantation（冠動脈ステント留置後） の血栓閉塞 thrombotic occlusion 血栓閉塞（thrombotic occlusion） thrombotic occlusion（血栓閉塞） 予防（アスピリンとの併用、現在はクロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル） 等が優先される）

用法・用量

成人にはチクロピジン Ticlopidine チクロピジン（Ticlopidine） Ticlopidine（チクロピジン） 塩酸 hydrochloric acid (HCl) 塩酸（hydrochloric acid (HCl)） hydrochloric acid (HCl)（塩酸） 塩として通常1日200〜300 mgを2〜3回に分割して食後に経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する¹。空腹時投与では胃腸障害の頻度が増加するため食後投与が原則である。侵襲的手術の前には、出血合併症を避けるため通常10〜14日前の休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） が推奨される。

禁忌・注意

• 出血している患者：頭蓋内出血 intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)） intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血）、消化管出血、血友病患者への投与は禁忌。
• 重篤な肝障害：肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） をさらに悪化させる恐れがあり禁忌。
• 無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）・TTP・血小板減少症thrombocytopenia 血小板減少症（thrombocytopenia）thrombocytopenia（血小板減少症） の既往：本剤による重篤な血液障害 blood disorder 血液障害（blood disorder） blood disorder（血液障害） の既往患者は再投与禁忌。
• 血液検査の義務付け：投与開始後2か月間は、原則として2週に1回の血算・白血球分画differential 白血球分画（differential）differential（白血球分画） および肝機能検査の実施が義務づけられている¹。発熱、咽頭痛sore throat咽頭痛（sore throat）sore throat（咽頭痛）、皮下出血、紫斑、倦怠感などの初期症状を患者に説明し、出現時には直ちに服薬を中止して受診するよう指導する。

副作用

チクロピジンTiclopidine チクロピジン（Ticlopidine）Ticlopidine（チクロピジン） の使用にあたって最も警戒を要するのが、以下の三大学性副作用である。

1. 無顆粒球症agranulocytosis 無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症） （好中球数 < 500/μL）：非抗がん薬による薬剤性無顆粒球症 drug-induced agranulocytosis 薬剤性無顆粒球症（drug-induced agranulocytosis） drug-induced agranulocytosis（薬剤性無顆粒球症） の原因として最も代表的な薬剤の一つである²。投与開始後2〜8週間以内に急激に発症することが多く、死亡例も報告されている。G-CSF投与や広域抗菌薬 broad-spectrum antibiotics 広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics） broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬） による迅速な支持療法を要する。
2. 血栓性血小板減少性紫斑病thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP 血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP（血栓性血小板減少性紫斑病） （TTP）：本剤投与開始後数週間以内に発症する。著明な血小板減少、微小血管症性溶血性貧血microangiopathic hemolytic anemia 微小血管症性溶血性貧血（microangiopathic hemolytic anemia）microangiopathic hemolytic anemia（微小血管症性溶血性貧血） （破砕赤血球schistocyte破砕赤血球（schistocyte）schistocyte（破砕赤血球））、精神神経症状neuropsychiatric symptoms精神神経症状（neuropsychiatric symptoms）neuropsychiatric symptoms（精神神経症状）、発熱、腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） を特徴とする³。抗ADAMTS13自己抗体anti-ADAMTS13 autoantibody 抗ADAMTS13自己抗体（anti-ADAMTS13 autoantibody）anti-ADAMTS13 autoantibody（抗ADAMTS13自己抗体） の誘導や血管内皮障害 vascular endothelial damage 血管内皮障害（vascular endothelial damage） vascular endothelial damage（血管内皮障害） が機序とされ、血漿交換療法plasma exchange 血漿交換療法（plasma exchange）plasma exchange（血漿交換療法） を緊急に行わない場合の予後は極めて不良である。
3. 重篤な肝機能障害 liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害）：劇症肝炎 fulminant hepatitis 劇症肝炎（fulminant hepatitis） fulminant hepatitis（劇症肝炎） や著明な黄疸を伴う肝細胞障害 hepatocellular injury肝細胞障害（hepatocellular injury） hepatocellular injury（肝細胞障害）・胆汁うっ滞性肝炎cholestatic hepatitis 胆汁うっ滞性肝炎（cholestatic hepatitis）cholestatic hepatitis（胆汁うっ滞性肝炎） が報告されている。
4. 出血症状：皮下出血、鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）、消化管出血など。

まとめ

• チクロピジンTiclopidine チクロピジン（Ticlopidine）Ticlopidine（チクロピジン） はP2Y12受容体を不可逆的に遮断する第一世代チエノピリジン系 first-generation thienopyridine 第一世代チエノピリジン系（first-generation thienopyridine） first-generation thienopyridine（第一世代チエノピリジン系） 抗血小板薬 antiplatelet drugs 抗血小板薬（antiplatelet drugs） antiplatelet drugs（抗血小板薬） である。
• 脳梗塞ischemic stroke (cerebral infarction) 脳梗塞（ischemic stroke (cerebral infarction)）ischemic stroke (cerebral infarction)（脳梗塞） や末梢動脈疾患 peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD） peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） の再発予防に用いられてきたが、無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）・TTP・劇症肝炎fulminant hepatitis 劇症肝炎（fulminant hepatitis）fulminant hepatitis（劇症肝炎） のリスクが高く、投与初期2か月間は2週に1回の採血が必須である。
• 強力なCYP2C19・CYP2B6阻害作用を持ち、併用薬（フェニトイン等）の血中濃度を上昇させる。
• 現在の臨床現場では、血液毒性hematologic toxicity 血液毒性（hematologic toxicity）hematologic toxicity（血液毒性） が低くより安全なクロピドグレル clopidogrel クロピドグレル（clopidogrel） clopidogrel（クロピドグレル） やプラスグレル prasugrel プラスグレル（prasugrel） prasugrel（プラスグレル） が第一選択として用いられている。