セノバメート

🧠 全体像：セノバメートは、既存の抗てんかん薬 antiepileptic drugs 抗てんかん薬（antiepileptic drugs） antiepileptic drugs（抗てんかん薬） で発作が止まらない焦点発作focal seizure焦点発作（focal seizure）focal seizure（焦点発作）の追加療法に使う新しい薬で、GABA-A受容体の正のアロステリック調節 positive allosteric modulation正のアロステリック調節（positive allosteric modulation） positive allosteric modulation（正のアロステリック調節）と電位依存性ナトリウムチャネルvoltage-gated sodium channel 電位依存性ナトリウムチャネル（voltage-gated sodium channel）voltage-gated sodium channel（電位依存性ナトリウムチャネル） の不活性化の促進という2つの作用を併せもつ。用量が増えるほど発作が大きく減り、400 mgでは日本の試験で維持期 maintenance phase 維持期（maintenance phase） maintenance phase（維持期） の発作が中央値で0回になった。その代償として、めまいと傾眠が非常に多く、急いで増やすと薬剤性過敏症症候群drug-induced hypersensitivity syndrome薬剤性過敏症症候群（drug-induced hypersensitivity syndrome）drug-induced hypersensitivity syndrome（薬剤性過敏症症候群）、まれに重い肝障害が起こる。そのため「12.5 mgから2週間以上かけて少しずつ増やす」ことが最重要の使い方になる。QTを短縮させる点も特徴的で、先天性QT短縮症候群 short QT syndrome QT短縮症候群（short QT syndrome） short QT syndrome（QT短縮症候群） は禁忌である。

薬効群の中での位置づけ

てんかんの薬物療法のトピックでは、セノバメートは焦点発作 focal seizure 焦点発作（focal seizure） focal seizure（焦点発作） への追加療法の第二選択として挙げられている。

機序

flowchart TD
    A["セノバメート"] --> B["GABA-A受容体の複数の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Subtype'>サブタイプ</span>を<br>正に調節（抑制性の伝達を強める）"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='voltage-gated sodium channel'>電位依存性ナトリウムチャネル</span>の<br>不活性化を促進・持続性ナトリウム電流を抑える"]
    B --> D["神経の過剰な興奮を抑える"]
    C --> D
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='focal seizure'>焦点発作</span>の頻度が減る"]

日本の電子添文は、GABA-A受容体の複数のサブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） に対する正のアロステリック調節 positive allosteric modulation 正のアロステリック調節（positive allosteric modulation） positive allosteric modulation（正のアロステリック調節） 作用と、電位依存性ナトリウムチャネルvoltage-gated sodium channel 電位依存性ナトリウムチャネル（voltage-gated sodium channel）voltage-gated sodium channel（電位依存性ナトリウムチャネル） の不活性化の促進・持続性ナトリウム電流の阻害を挙げている。ヒト由来anthropo- ヒト由来（anthropo-）anthropo-（ヒト由来） の神経細胞の培養系で神経発火を濃度依存的に抑え、ラットrat ラット（rat）rat（ラット） の扁桃体 amygdala 扁桃体（amygdala） amygdala（扁桃体） キンドリング発作などを抑制した¹。

薬物動態

⭐ 自分の代謝酵素 metabolic enzyme (metabolizing enzyme) 代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)） metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素） を誘導し、別の酵素を阻害する薬である。 セノバメートはCYP2B6とCYP3Aを誘導し、CYP2C19を阻害する。このため併用薬の血中濃度が動く¹。

適応

• 既存の抗てんかん薬 antiepileptic drugs 抗てんかん薬（antiepileptic drugs） antiepileptic drugs（抗てんかん薬） で十分な発作抑制が得られない部分発作（二次性全般化secondary generalization 二次性全般化（secondary generalization）secondary generalization（二次性全般化） 発作を含む）（日本）¹。
• 成人の部分発作（米国）²。

日本人132例を含む519例の第Ⅲ相試験（24週）で、維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） の28日あたりの発作回数（中央値）は、ベースライン期から維持期 maintenance phase 維持期（maintenance phase） maintenance phase（維持期） にかけて、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 11.00→8.20回（変化率−25.86%）、100 mg群9.00→4.78回（−42.56%）、200 mg群9.50→2.73回（−78.29%）、400 mg群12.22→0.00回（−100%）だった。3用量ともプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） と有意差があった（p<0.001）¹。非盲検open-label 非盲検（open-label）open-label（非盲検） の継続期 continuation phase 継続期（continuation phase） continuation phase（継続期） （52週）でも、発作の減少は長期にわたり維持された。

海外の追加療法試験でも用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） が確かめられている。中央値の発作頻度の変化は、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） −24.0%に対して100 mg −35.5%、200 mg −55.0%、400 mg −55.0%、50%以上の減少が得られた割合は25%、40%、56%、64%だった³。

用法・用量

⚠️ 増量を早めない。 日本の電子添文は、短い間隔で増量すると薬剤性過敏症症候群 drug-induced hypersensitivity syndrome 薬剤性過敏症症候群（drug-induced hypersensitivity syndrome） drug-induced hypersensitivity syndrome（薬剤性過敏症症候群） が起こるおそれがあるため、増量間隔を守るよう求めている。米国の添付文書では、DRESSは週ごとまたはそれより速い増量で起こり、致死例が1例あった。12.5 mgから2週ごとに増量した非盲検試験 open-label trial 非盲検試験（open-label trial） open-label trial（非盲検試験） （1,339例）では報告されなかったが、これが遅い増量で予防できる証拠ではないとも書いている。投与開始前に肝機能（ALT・AST・総ビリルビンtotal bilirubin総ビリルビン（total bilirubin）total bilirubin（総ビリルビン））を確認する。

禁忌・注意

米国の添付文書の禁忌は、過敏症と家族性QT短縮症候群familial short QT syndrome家族性QT短縮症候群（familial short QT syndrome）familial short QT syndrome（家族性QT短縮症候群）の2つである²。肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） や腎不全の扱いは国で異なる。

• QT短縮：健康成人 healthy volunteers 健康成人（healthy volunteers） healthy volunteers（健康成人） の試験で、200 mgでQTcFがプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より11 msec、500 mgで18 msec短縮した。QT短縮作用のある薬（ルフィナミドrufinamide ルフィナミド（rufinamide）rufinamide（ルフィナミド） など）との併用で増強するおそれがある。
• 警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） （日本）：重篤な肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） があらわれ、急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全） から肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） に至った例も海外で報告されている。投与前と投与中は定期的に肝機能検査を行う。食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）・悪心・嘔吐・倦怠感・黄疸などが出たら服用を中止して受診させる。
• 薬剤性過敏症症候群drug-induced hypersensitivity syndrome薬剤性過敏症症候群（drug-induced hypersensitivity syndrome）drug-induced hypersensitivity syndrome（薬剤性過敏症症候群）：発疹・発熱・リンパ節腫脹・肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） などが現れたら中止する。
• 精神症状：錯乱 confusion錯乱（confusion） confusion（錯乱）・焦燥agitation 焦燥（agitation）agitation（焦燥） などが現れ、自殺企図suicide attempt 自殺企図（suicide attempt）suicide attempt（自殺企図） に至ることもある。患者と家族に説明する。
• 運転：傾眠・めまい・複視diplopia複視（diplopia）diplopia（複視）・霧視blurry vision霧視（blurry vision）blurry vision（霧視）・平衡障害imbalance平衡障害（imbalance）imbalance（平衡障害）・歩行障害gait disturbance 歩行障害（gait disturbance）gait disturbance（歩行障害） があり得るため、危険を伴う機械の操作をさせない。
• 併用注意：アルコール（精神運動機能 motor 運動機能（motor） motor（運動機能） の低下が増強）。
• 妊婦・授乳：妊婦は有益性が危険性を上回る場合に限る。授乳は避ける。妊娠する可能性のある女性には、服用中と最終投与後14日間の避妊を説明する。

副作用

二重盲検double-blind 二重盲検（double-blind）double-blind（二重盲検） 期の副作用の発現率は、100 mg群53.9%、200 mg群72.3%、400 mg群90.6%、プラセボ群39.2%で、用量に伴って増えた。浮動性めまいdizziness (non-vertiginous) 浮動性めまい（dizziness (non-vertiginous)）dizziness (non-vertiginous)（浮動性めまい） は19.5%、36.9%、64.8%、傾眠は21.1%、26.9%、45.3%だった¹。海外の試験でも、副作用による中止は5%（プラセボplaceboプラセボ（placebo）placebo（プラセボ））、10%、14%、20%と用量に伴って増えた³。

• 自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮）・自殺企図suicide attempt自殺企図（suicide attempt）suicide attempt（自殺企図）、傾眠・疲労（米国の添付文書は、十分に慣れるまで運転や機械の操作を控えるよう求める）。
• 投与中止時：てんかん発作 epileptic seizure てんかん発作（epileptic seizure） epileptic seizure（てんかん発作） の増悪や重積状態のおそれがあるため、少なくとも2週間以上かけて減量する。

まとめ

• GABA-A受容体の調節とナトリウムチャネル sodium channel ナトリウムチャネル（sodium channel） sodium channel（ナトリウムチャネル） の不活性化促進という2つの機序をもち、既存薬で止まらない焦点発作 focal seizure 焦点発作（focal seizure） focal seizure（焦点発作） に追加する。用量依存的dose-dependent 用量依存的（dose-dependent）dose-dependent（用量依存的） に発作が減り、日本の試験の400 mg群では維持期 maintenance phase 維持期（maintenance phase） maintenance phase（維持期） の発作が中央値で0回になった。
• 12.5 mgから2週間以上かけて1段階ずつ増やす。早く増やすとDRESSの危険がある。投与前と投与中に肝機能を確認する。
• めまい（約6割）と傾眠（約4割）が極めて多く、運転は控える。
• QTを短縮させるので、先天性QT短縮症候群 short QT syndrome QT短縮症候群（short QT syndrome） short QT syndrome（QT短縮症候群） は禁忌。日本では重度肝障害と血液透析 hemodialysis, HD 血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析） 中の末期腎 End-Stage Kidney 末期腎（End-Stage Kidney） End-Stage Kidney（末期腎） 機能障害も禁忌。
• CYP2B6・CYP3Aの誘導とCYP2C19の阻害で併用薬の濃度が変わる。経口避妊薬の効果が落ち、フェニトインやフェノバルビタール phenobarbital フェノバルビタール（phenobarbital） phenobarbital（フェノバルビタール） の濃度が上がる。