ラルテグラビル

🧠 全体像：ラルテグラビル raltegravir ラルテグラビル（raltegravir） raltegravir（ラルテグラビル） は、HIVのインテグラーゼ integrase インテグラーゼ（integrase） integrase（インテグラーゼ） を阻害する最初の薬として2007年に米国で承認された第1世代のインテグラーゼ鎖転移阻害薬 integrase strand transfer inhibitor, INSTI インテグラーゼ鎖転移阻害薬（integrase strand transfer inhibitor, INSTI） integrase strand transfer inhibitor, INSTI（インテグラーゼ鎖転移阻害薬） （INSTI）である¹。ウイルスDNAを宿主の染色体へ組み込む反応を止め、プロウイルスprovirus プロウイルス（provirus）provirus（プロウイルス） の形成を断つ。その後、1日1回で耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） が高い第2世代（ドルテグラビルdolutegravirドルテグラビル（dolutegravir）dolutegravir（ドルテグラビル）・ビクテグラビルbictegravirビクテグラビル（bictegravir）bictegravir（ビクテグラビル））が初回治療の中心になり、ラルテグラビルraltegravir ラルテグラビル（raltegravir）raltegravir（ラルテグラビル） は「代替」「状況によって推奨」の位置に下がった²³。それでも薬物相互作用が少なく、妊婦・曝露後予防・新生児での経験が長いため、特定の場面では今も選ばれる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 国ごとの現在の位置づけ：欧州のEACS 2025年版は、成人の初回治療で「TAF/FTCまたはTDF/XTC＋RAL（1日1回または2回）」を代替レジメンに置く²。日本の2025年3月版ガイドラインは、「大部分のHIV感染者に推奨されるレジメン」には入れず、「状況によって推奨されるレジメン」（BII）とした。理由として、耐性バリアbarrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance）barrier to resistance（耐性バリア） が比較的低いこと、1日1回の合剤がなく錠数が多いことを挙げる一方、副作用と相互作用が少ないこと、腎機能を評価しやすいこと、曝露後予防と妊婦に使えること、体重増加が少ないことを評価している³。

機序

flowchart TD
    A["逆転写で二本鎖のウイルスDNAができる"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='integrase'>インテグラーゼ</span>が<br>ウイルスDNAを宿主染色体へ組み込む<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='strand transfer'>鎖転移</span>）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='provirus'>プロウイルス</span>が形成される"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='raltegravir'>ラルテグラビル</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='integrase'>インテグラーゼ</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='catalytic activity'>触媒活性</span>を阻害"] -.->|"組み込みを阻止"| B
    E["Y143・Q148・N155などの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='integrase'>インテグラーゼ</span>変異"] -.->|"結合性が落ちて耐性化"| D

ラルテグラビルraltegravir ラルテグラビル（raltegravir）raltegravir（ラルテグラビル） はHIV-1インテグラーゼ integrase インテグラーゼ（integrase） integrase（インテグラーゼ） の触媒活性 catalytic activity 触媒活性（catalytic activity） catalytic activity（触媒活性） を阻害して、直線状のウイルスDNAが宿主ゲノムへ共有結合で挿入されるのを防ぐ。ヒトのDNAポリメラーゼα・β・γは有意に阻害しない。HIV-1の複数のサブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） に加え、HIV-2にも活性がある。米国添付文書が挙げる根拠は、HIV-2の1株を使った細胞培養 cell culture 細胞培養（cell culture） cell culture（細胞培養） でEC95が6 nMだったという所見である¹。⚠️ NNRTIがHIV-2に効かないのとは対照的に、INSTIはHIV-2の治療に使え、EACSはHIV-2の初回治療の代替にラルテグラビル raltegravir ラルテグラビル（raltegravir） raltegravir（ラルテグラビル） 1日2回を含む組み合わせを挙げる²。

💡 耐性は特定の「3つの位置」に集中する。 ラルテグラビルraltegravir ラルテグラビル（raltegravir）raltegravir（ラルテグラビル） 耐性に関わるインテグラーゼ integrase インテグラーゼ（integrase） integrase（インテグラーゼ） 変異は、Y143（C・H・R）、Q148（H・K・R）、N155（H）のいずれかに、L74Mなどの追加変異が重なる形が典型である。STARTMRKの240週時点では、ウイルス学的失敗virologic failure ウイルス学的失敗（virologic failure）virologic failure（ウイルス学的失敗） 12例のうち4例に主要な耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異） があった¹。第2世代と比べて耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） が低いとされる根拠は、この「主要変異が比較的少数で現れる」性質にある。

薬物動態

• CYPを介さないので、ブースターbooster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） （リトナビルritonavirリトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル）・コビシスタットcobicistatコビシスタット（cobicistat）cobicistat（コビシスタット））が要らず、PI・NNRTI・メサドンmethadoneメサドン（methadone）methadone（メサドン）・スタチン・ホルモン避妊薬hormonal contraceptive ホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬） などと相互作用が少ない。ホルモン避妊薬hormonal contraceptiveホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬）、メサドンmethadoneメサドン（methadone）methadone（メサドン）、TDF、ミダゾラムmidazolamミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム）、ラミブジンlamivudineラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン）、エトラビリンetravirine エトラビリン（etravirine）etravirine（エトラビリン） の薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） にも臨床的に意味のある影響を与えない⁴。
• 💡 相互作用の主役は「吸収」と「UGT1A1誘導」の2つだけ：①2価の金属イオン metal ion 金属イオン（metal ion） metal ion（金属イオン） を含む制酸薬 antacids 制酸薬（antacids） antacids（制酸薬） とのキレート形成 chelationキレート形成（chelation） chelation（キレート形成）、②リファンピシンなどの強力なUGT1A1誘導剤。

適応

HIV感染症。必ず他の抗HIV薬 antiretroviral drug 抗HIV薬（antiretroviral drug） antiretroviral drug（抗HIV薬） と併用する。治療歴と薬剤耐性検査 drug susceptibility testing 薬剤耐性検査（drug susceptibility testing） drug susceptibility testing（薬剤耐性検査） の結果を参考にする⁴。

主な臨床試験

• ⚠️ 解析の仕方で数字が変わる。STARTMRKの240週は米国添付文書のスナップショット解析では66%対60%で、有害事象による中止はラルテグラビル raltegravir ラルテグラビル（raltegravir） raltegravir（ラルテグラビル） 5%、エファビレンツefavirenz エファビレンツ（efavirenz）efavirenz（エファビレンツ） 10%だった¹。
• 電子添文は小児等を対象とした臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） を実施していないと書く。一方、米国は2 kg以上の小児にISENTRESS、40 kg以上にISENTRESS HDを適応とする。国によって適応が違う。

用法・用量

• ⚠️ チュアブル錠chewable tablet チュアブル錠（chewable tablet）chewable tablet（チュアブル錠） と懸濁用製剤は、錠剤tablet 錠剤（tablet）tablet（錠剤） と薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） が違うので置き換えない。
• 透析で除去されるかは不明なので、透析の直前の投与は避ける。

禁忌・注意

• 禁忌：日本の電子添文は成分への過敏症の既往。米国添付文書は禁忌なし⁴¹。
• ⚠️ 多価陽イオンpolyvalent cation多価陽イオン（polyvalent cation）polyvalent cation（多価陽イオン）：水酸化マグネシウム magnesium hydroxide水酸化マグネシウム（magnesium hydroxide） magnesium hydroxide（水酸化マグネシウム）・水酸化アルミニウムaluminium hydroxide 水酸化アルミニウム（aluminium hydroxide）aluminium hydroxide（水酸化アルミニウム） 含有制酸剤 antacid 制酸剤（antacid） antacid（制酸剤） は、投与前後6時間以内に併用すると血漿中濃度 plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)） plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） が低下する（キレート形成chelation キレート形成（chelation）chelation（キレート形成） による吸収抑制）。米国添付文書は時間をずらしても併用を勧めない。1日1回1200 mgの製剤は炭酸カルシウム calcium carbonate 炭酸カルシウム（calcium carbonate） calcium carbonate（炭酸カルシウム） 含有制酸剤 antacid 制酸剤（antacid） antacid（制酸剤） とも併用しない⁴¹。
• ⚠️ リファンピシン：UGT1A1の誘導で血漿中濃度 plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)） plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） が下がる。米国は800 mg 1日2回へ増量する。
• 強いUGT1A1阻害薬（アタザナビルatazanavirアタザナビル（atazanavir）atazanavir（アタザナビル）など）：血漿中濃度 plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)） plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） は上がるが程度は大きくなく、用量調整dose adjustment 用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整） は不要。
• ⚠️ 重篤な皮膚反応・過敏症（SJS/TENを含む）：重い発疹や、発熱・全身倦怠general malaise全身倦怠（general malaise）general malaise（全身倦怠）・筋痛・水疱・口腔内病変・結膜炎・顔面浮腫facial edema顔面浮腫（facial edema）facial edema（顔面浮腫）・肝炎・好酸球増多・血管浮腫angioedema 血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫） を伴う発疹が出たら、被疑薬culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬） をただちに中止する。
• 免疫再構築症候群immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)免疫再構築症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)）immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)（免疫再構築症候群）：治療開始後に、無症候性だった日和見感染への炎症反応が顕在化することがある。
• 横紋筋融解症rhabdomyolysis横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症）・ミオパチーmyopathyミオパチー（myopathy）myopathy（ミオパチー）：筋痛、脱力、CK上昇があれば中止を検討する。
• 精神症状：日本の電子添文は、頻度不明の副作用として自殺企図 suicide attempt 自殺企図（suicide attempt） suicide attempt（自殺企図） を挙げる。
• 妊娠・授乳：妊婦は有益性が危険性を上回る場合のみ。日本の電子添文は授乳を避けさせる（HIVの母児感染 mother-to-child transmission 母児感染（mother-to-child transmission） mother-to-child transmission（母児感染） の可能性があるため）。

副作用

まとめ

• ラルテグラビルraltegravir ラルテグラビル（raltegravir）raltegravir（ラルテグラビル） ＝世界初のINSTI（第1世代）。インテグラーゼintegrase インテグラーゼ（integrase）integrase（インテグラーゼ） の鎖転移 strand transfer 鎖転移（strand transfer） strand transfer（鎖転移） を阻害し、HIV-1に加えてHIV-2にも活性がある。
• 標準用量は400 mg 1日2回（米国には1200 mg 1日1回の製剤もある）。第2世代より耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） が低く、耐性はY143・Q148・N155の変異に集中する。
• UGT1A1で代謝され、CYPに依存しないためブースター booster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)） booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） 不要で相互作用が少ない。注意するのは多価陽イオンpolyvalent cation 多価陽イオン（polyvalent cation）polyvalent cation（多価陽イオン） 含有制酸薬 antacids制酸薬（antacids） antacids（制酸薬）（キレートchelationキレート（chelation）chelation（キレート））とリファンピシン（誘導で増量）。
• 初回治療では第2世代INSTI second-generation INSTI 第2世代INSTI（second-generation INSTI） second-generation INSTI（第2世代INSTI） に譲り、日本では「状況によって推奨」、欧州では代替。それでも妊婦・曝露後予防・新生児での経験の長さで残っている。
• 重篤な皮膚反応・過敏症、免疫再構築症候群immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)免疫再構築症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)）immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)（免疫再構築症候群）、CK上昇（横紋筋融解症rhabdomyolysis横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症））に注意する。