ネビラピン

🧠 全体像：ネビラピン nevirapine ネビラピン（nevirapine） nevirapine（ネビラピン） は、最初期に承認された非核酸系逆転写酵素阻害薬 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) 非核酸系逆転写酵素阻害薬（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)） non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)（非核酸系逆転写酵素阻害薬） （NNRTI）である。逆転写酵素の疎水性ポケット hydrophobic pocket 疎水性ポケット（hydrophobic pocket） hydrophobic pocket（疎水性ポケット） に結合して触媒活性 catalytic activity 触媒活性（catalytic activity） catalytic activity（触媒活性） を止める。かつては初回治療の主役の一つだったが、重い肝障害と皮膚障害（枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告））、14日間の導入期 induction phase導入期（induction phase） induction phase（導入期）、自己誘導autoinduction 自己誘導（autoinduction）autoinduction（自己誘導） とCYP3Aを介した相互作用の多さ、単一変異single mutation 単一変異（single mutation）single mutation（単一変異） で耐性化する低い耐性バリア barrier to resistance耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア）という弱点が重なり、第2世代INSTIsecond-generation INSTI 第2世代INSTI（second-generation INSTI）second-generation INSTI（第2世代INSTI） が中心の現在は成人の初回治療から外れている¹。日本でもビラミューンViramune ビラミューン（Viramune）Viramune（ビラミューン） 錠は発売中止予定で、2025年3月版のガイドラインから削除された²。試験や国試では「NNRTIの代表的な副作用＝発疹と肝障害」の典型例として押さえる薬である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 現在の位置づけ：欧州のEACS 2025年版では、成人の初回治療の推奨・代替レジメンにネビラピン nevirapine ネビラピン（nevirapine） nevirapine（ネビラピン） は載っていない。NNRTIで挙がるのはドラビリン doravirine ドラビリン（doravirine） doravirine（ドラビリン） （推奨）、エファビレンツefavirenz エファビレンツ（efavirenz）efavirenz（エファビレンツ） とリルピビリン rilpivirine リルピビリン（rilpivirine） rilpivirine（リルピビリン） （代替）である¹。ネビラピンnevirapine ネビラピン（nevirapine）nevirapine（ネビラピン） が残るのは小児と新生児の表で、0〜4週、4週〜3歳、3〜6歳の代替アンカー薬として載る。さらに、早産児（在胎37週未満）に使用が承認されている抗レトロウイルス薬 antiretroviral drug (ART) 抗レトロウイルス薬（antiretroviral drug (ART)） antiretroviral drug (ART)（抗レトロウイルス薬） はジドブジン zidovudineジドブジン（zidovudine） zidovudine（ジドブジン）・ラミブジンlamivudineラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン）・ネビラピンnevirapine ネビラピン（nevirapine）nevirapine（ネビラピン） だけとされている¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nevirapine'>ネビラピン</span>が逆転写酵素の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydrophobic pocket'>疎水性ポケット</span>に結合<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active site'>活性中心</span>ではない）"] --> B["酵素の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='three-dimensional structure (conformation)'>立体構造</span>が変化し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catalytic activity'>触媒活性</span>が低下"]
    B --> C["RNA依存性・DNA依存性の<br>DNA合成がともに阻害される"]
    C --> D["ウイルスRNAから<span class='jp-term jp-term-diagram' title='double-stranded DNA'>二本鎖DNA</span>ができない"]
    E["核酸と競合しない"] -.->|"NRTIとは別の止め方"| A
    F["181番・106番などのアミノ酸が変異"] -.->|"結合できず耐性化"| A

ネビラピンnevirapine ネビラピン（nevirapine）nevirapine（ネビラピン） はヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬 nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)） nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)（ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬） とは作用様式が異なり、核酸（基質）と競合しない³。HIV-1の逆転写酵素だけを阻害し、HIV-2の逆転写酵素やヒトのDNAポリメラーゼは阻害しない。群O株のHIV-1にも細胞培養 cell culture 細胞培養（cell culture） cell culture（細胞培養） で活性がない⁴。

💡 耐性は「ポケットの1アミノ酸」で決まる。 ネビラピンnevirapine ネビラピン（nevirapine）nevirapine（ネビラピン） 耐性は主に逆転写酵素の181番および／または106番の変異による。耐性患者のウイルスの79%に181番の変異があり、103、108、188、190番の変異も見られる。単独投与や、ネビラピンnevirapine ネビラピン（nevirapine）nevirapine（ネビラピン） とジドブジン zidovudine ジドブジン（zidovudine） zidovudine（ジドブジン） だけの併用では、治療開始直後から感受性が低下し、8週間以内に耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異） が観察された³。このため必ず他の抗HIV薬 antiretroviral drug 抗HIV薬（antiretroviral drug） antiretroviral drug（抗HIV薬） と併用し、他のNNRTIとの併用も避ける（交叉耐性cross-resistance 交叉耐性（cross-resistance）cross-resistance（交叉耐性） があり、2剤併用の有用性も示されていない）。

薬物動態

日本の電子添文に記載された薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） は次のとおり³。

• 💡 自己誘導autoinduction 自己誘導（autoinduction）autoinduction（自己誘導） のため、維持量maintenance dose 維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量） でのクリアランスは単回投与時の1.5〜2倍になる。 導入期induction phase 導入期（induction phase）induction phase（導入期） （1日200 mg）の目的として添付文書が述べているのは、発疹の頻度を下げることである⁴。

適応

HIV-1感染症。必ず他の抗HIV薬 antiretroviral drug 抗HIV薬（antiretroviral drug） antiretroviral drug（抗HIV薬） （ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)）nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)（ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬） またはHIVプロテアーゼ阻害薬 protease inhibitorsプロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors） protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬））と併用する³。

• 日本の電子添文は、治療開始の指標について国際的な勧告を参考にCD4数とHIV RNA量を確認するよう求める。
• 臨床成績は主に古い試験で、未治療者151例を対象にネビラピン nevirapine ネビラピン（nevirapine） nevirapine（ネビラピン） ＋ジドブジン zidovudine ジドブジン（zidovudine） zidovudine（ジドブジン） ＋ジダノシン didanosine ジダノシン（didanosine） didanosine（ジダノシン） の3剤を52週投与したところ、投与40〜52週に45%の患者でHIV RNAが検出限界 limit of detection 検出限界（limit of detection） limit of detection（検出限界） （20 copies/mL）以下になり、他の2つの併用群より有意に優れていた。現在のINSTIベースのレジメンとは比べられない。

用法・用量

⚠️ 導入期induction phase 導入期（induction phase）induction phase（導入期） を飛ばして最初から1日2回にしない。 導入期induction phase 導入期（induction phase）induction phase（導入期） を守ることで発疹の頻度が下がることが確認されている。

禁忌・注意

• ⚠️⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） （米国）／警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） （日本）：重篤な肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） と皮膚障害。最初の18週間が危険な期間で、特に最初の6週間に重症の事象が集中する⁴。
• 肝機能の監視：日本の電子添文は、投与前に肝機能検査を行い、投与開始後6か月間は少なくとも月1回の検査を求める。米国も最初の18週間の集中的な監視を要求し、発疹が出た患者では直ちにトランスアミナーゼ transaminases トランスアミナーゼ（transaminases） transaminases（トランスアミナーゼ） を確認する。
• 危険因子：女性、そしてCD4値が高い患者（日本：女性250/mm3以上・男性400/mm3以上）で肝障害の発現率が高い。米国は、成人女性のCD4が250/mm3超、成人男性で400/mm3超の患者では、利益がリスクを上回る場合を除き開始を勧めない。CD4が250/mm3を超える女性（妊婦を含む）で最も危険が大きいとされる。
• 禁忌（日本）：成分への過敏症の既往、重篤な発疹・全身症状を伴う発疹が出た患者、重篤な肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） のある患者、本剤で肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） が出た患者、経口のケトコナゾール ketoconazole ケトコナゾール（ketoconazole） ketoconazole（ケトコナゾール） （国内未発売）、経口避妊薬（避妊を目的とするホルモン療法 hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法） を含む）³。
• 禁忌（米国）：中等度・重度（Child-Pugh B・C）の肝障害、曝露後予防（PEP）としての使用⁴。HIVに感染していない人がPEPで服用して肝不全を起こした報告がある。
• ⚠️ 再投与しない：臨床的肝炎 clinical hepatitis臨床的肝炎（clinical hepatitis） clinical hepatitis（臨床的肝炎）、トランスアミナーゼ上昇transaminase elevation トランスアミナーゼ上昇（transaminase elevation）transaminase elevation（トランスアミナーゼ上昇） と発疹などの併発、重篤な皮疹、過敏症反応が出た場合は、回復後も再開しない。
• 免疫再構築症候群immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)免疫再構築症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)）immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)（免疫再構築症候群）と体脂肪の再分布 fat redistribution体脂肪の再分布（fat redistribution） fat redistribution（体脂肪の再分布）／蓄積にも注意する。

相互作用（日本の電子添文）

副作用

• 発疹と肝障害は同時に起こりやすく、発疹の患者では肝機能検査も合わせて行う。発疹は投与開始後概ね18週まで、重篤な発疹は概ね6週までに出ることが多い。
• 重症の発疹が出たら中止して再投与しない。「発熱、水疱、口内病変、結膜炎、顔面や四肢の腫脹、筋肉痛、関節痛、全身倦怠general malaise 全身倦怠（general malaise）general malaise（全身倦怠） 感」を伴う発疹は重症を疑う徴候である。
• 参考：重症薬疹severe cutaneous adverse reaction (SCAR)重症薬疹（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症薬疹）、薬物性肝障害drug-induced liver injury (DILI)薬物性肝障害（drug-induced liver injury (DILI)）drug-induced liver injury (DILI)（薬物性肝障害）。

まとめ

• ネビラピンnevirapine ネビラピン（nevirapine）nevirapine（ネビラピン） ＝第1世代NNRTI first-generation NNRTI第1世代NNRTI（first-generation NNRTI） first-generation NNRTI（第1世代NNRTI）。逆転写酵素の疎水性ポケット hydrophobic pocket 疎水性ポケット（hydrophobic pocket） hydrophobic pocket（疎水性ポケット） に非競合的 non-competitive 非競合的（non-competitive） non-competitive（非競合的） に結合する。HIV-2と群O株には効かない。
• 弱点は、単一変異single mutation 単一変異（single mutation）single mutation（単一変異） （181番・106番など）で耐性化しやすいこと、自己誘導autoinduction 自己誘導（autoinduction）autoinduction（自己誘導） とCYP3Aを介した多数の相互作用、そして肝障害と皮膚障害（枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告））。
• 用法は14日間の導入（200 mg 1日1回）→維持（1日400 mgを2回）。導入期induction phase 導入期（induction phase）induction phase（導入期） を守って発疹の頻度を下げ、7日以上中断したら導入からやり直す。
• 肝障害と皮疹は最初の18週間、特に最初の6週間に集中する。女性、CD4高値（女性250/mm3以上、男性400/mm3以上）で危険。肝機能を定期的に測り、発疹があれば肝機能も確認する。
• 日本では経口避妊薬（避妊目的のホルモン療法 hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法） を含む）が併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）。リファンピシンとの併用で血中濃度が大きく下がる。
• 成人の初回治療からは外れ、日本ではビラミューン Viramune ビラミューン（Viramune） Viramune（ビラミューン） 錠が発売中止予定でガイドラインから削除された。新生児・早産児を含む小児の表には今も残る。