ドラビリン

🧠 全体像：ドラビリン doravirine ドラビリン（doravirine） doravirine（ドラビリン） は、第2世代のNNRTIで、第1世代（エファビレンツefavirenzエファビレンツ（efavirenz）efavirenz（エファビレンツ）・ネビラピンnevirapineネビラピン（nevirapine）nevirapine（ネビラピン））の弱点を埋めるように設計されたピリジノン型 pyridinone-type ピリジノン型（pyridinone-type） pyridinone-type（ピリジノン型） の薬である。逆転写酵素の疎水性ポケット hydrophobic pocket 疎水性ポケット（hydrophobic pocket） hydrophobic pocket（疎水性ポケット） に非競合的 non-competitive 非競合的（non-competitive） non-competitive（非競合的） に結合して、HIV-1の複製を止める¹。1日1回100 mg、食事に関係なく、ブースターbooster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） は不要で、第1世代の代表的な耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異） （K103N、Y181C、G190A）にも活性を保ち、脂質への影響が小さく、エファビレンツefavirenz エファビレンツ（efavirenz）efavirenz（エファビレンツ） より有害事象による中止が少なかった。欧州のEACS 2025年版では、INSTIと並ぶ推奨レジメンに含まれる²。ただしHIV-2には効かず、迅速な治療開始rapid initiation of therapy 迅速な治療開始（rapid initiation of therapy）rapid initiation of therapy（迅速な治療開始） には向かない。最大の落とし穴は強力なCYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） との併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 現在の位置づけ：EACS 2025年版の成人の初回治療では、TAF/FTCまたはTDF/XTCにドラビリンdoravirineドラビリン（doravirine）doravirine（ドラビリン）を組み合わせる3剤、あるいはTDF/3TC/DORが「推奨」に載り、エファビレンツefavirenz エファビレンツ（efavirenz）efavirenz（エファビレンツ） とリルピビリン rilpivirine リルピビリン（rilpivirine） rilpivirine（リルピビリン） は「代替」に下がる。注記として、HIV-2には活性がなく、迅速な治療開始rapid initiation of therapy 迅速な治療開始（rapid initiation of therapy）rapid initiation of therapy（迅速な治療開始） には向かず、感染の伝播した耐性を除くため開始前の遺伝子型検査 genotyping 遺伝子型検査（genotyping） genotyping（遺伝子型検査） が望ましいと書かれている²。本文は、ドラビリンdoravirine ドラビリン（doravirine）doravirine（ドラビリン） を含む組み合わせはドルテグラビル dolutegravir ドルテグラビル（dolutegravir） dolutegravir（ドルテグラビル） との直接比較試験の結果が出るまで推奨にとどまると述べる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='doravirine'>ドラビリン</span>が逆転写酵素の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydrophobic pocket'>疎水性ポケット</span>に結合"] --> B["酵素の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catalytic activity'>触媒活性</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-competitive'>非競合的</span>に阻害される"]
    B --> C["ウイルスRNAから<span class='jp-term jp-term-diagram' title='double-stranded DNA'>二本鎖DNA</span>ができず<br>HIV-1の複製が止まる"]
    D["K103N・Y181C・G190A<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='first-generation NNRTI'>第1世代NNRTI</span>の代表的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resistance mutation'>耐性変異</span>）"] -.->|"感受性の低下は3倍未満"| A
    E["Y188Lなどの変異"] -.->|"100倍超に感受性が低下"| A

ドラビリンdoravirine ドラビリン（doravirine）doravirine（ドラビリン） はヒトのDNAポリメラーゼα・βとミトコンドリアDNAポリメラーゼγ mitochondrial DNA polymerase gamma ミトコンドリアDNAポリメラーゼγ（mitochondrial DNA polymerase gamma） mitochondrial DNA polymerase gamma（ミトコンドリアDNAポリメラーゼγ） を阻害しない¹。HIV-1の各サブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） （A、AE、AG、B、BF、C、D、G、H）に対するEC50は1.2〜10 nmol/Lの範囲だった。

💡 第1世代NNRTIfirst-generation NNRTI 第1世代NNRTI（first-generation NNRTI）first-generation NNRTI（第1世代NNRTI） で一斉に効かなくなる変異に、ドラビリンdoravirine ドラビリン（doravirine）doravirine（ドラビリン） は強い。 K103N、Y181C、K103N/Y181Cを持つ実験室株でも感受性の低下は3倍未満で、臨床的な血漿中濃度 plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)） plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） でK103N、Y181C、G190A、E138Kを抑制する。K103N、Y181CまたはG190Aを持つ未治療の10例にDOR/3TC/TDFを投与した試験（DRIVE-BEYOND）では、48週までの試験を完了した8例の全員でウイルス学的抑制 virologic suppression ウイルス学的抑制（virologic suppression） virologic suppression（ウイルス学的抑制） が得られた¹。

⚠️ ただし無敵ではない。 Y188L、K103N/Y188L、V106I/Y188L、V106A/G190A/F227L、E138K/Y181C/M230Lなどを持つ臨床分離株 clinical isolate 臨床分離株（clinical isolate） clinical isolate（臨床分離株） では、感受性が100倍超低下する。ドラビリンdoravirine ドラビリン（doravirine）doravirine（ドラビリン） 耐性株は他のNNRTIにも交叉耐性 cross-resistance 交叉耐性（cross-resistance） cross-resistance（交叉耐性） を示しうる——ドラビリン doravirine ドラビリン（doravirine） doravirine（ドラビリン） 耐性を示した8例は全例がネビラピン nevirapine ネビラピン（nevirapine） nevirapine（ネビラピン） に、6例がエファビレンツ efavirenz エファビレンツ（efavirenz） efavirenz（エファビレンツ） に、4例がリルピビリン rilpivirine リルピビリン（rilpivirine） rilpivirine（リルピビリン） に耐性で、3例はエトラビリン etravirine エトラビリン（etravirine） etravirine（エトラビリン） に部分耐性 partial resistance 部分耐性（partial resistance） partial resistance（部分耐性） だった。NNRTIを失敗してから次のNNRTIに乗り換える設計は成り立たない。

薬物動態

• ブースターbooster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） （リトナビルritonavirリトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル）・コビシスタットcobicistatコビシスタット（cobicistat）cobicistat（コビシスタット））は不要。ブーストpharmacokinetic boosting ブースト（pharmacokinetic boosting）pharmacokinetic boosting（ブースト） を要するプロテアーゼ阻害薬 protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors） protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） と違い、1日1錠で完結する。
• CYP3A4の基質なので、強力な誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） で血中濃度が著しく下がり、強力な阻害薬で上がる。ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）との併用でAUCは3.06倍になる。

適応

HIV-1感染症。必ず他の抗HIV薬 antiretroviral drug 抗HIV薬（antiretroviral drug） antiretroviral drug（抗HIV薬） と併用する。日本の電子添文は、使える患者を次の2つに限る¹。

• 米国は35 kg以上の成人と小児に適応を広げている³。日本の電子添文は「小児等を対象とした臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） は実施していない」とする。国で適応の範囲が違う。
• 💡 ドラビリンdoravirine ドラビリン（doravirine）doravirine（ドラビリン） を含む配合錠：日本には、ドラビリンdoravirine ドラビリン（doravirine）doravirine（ドラビリン） とイスラトラビル islatravir イスラトラビル（islatravir） islatravir（イスラトラビル） を1錠に含むイドビンソIdovinso イドビンソ（Idovinso）Idovinso（イドビンソ） 配合錠（2026年4月販売開始）がある。切り替え用で、3か月以上ウイルス学的に抑制され、ウイルス学的失敗virologic failure ウイルス学的失敗（virologic failure）virologic failure（ウイルス学的失敗） の既往がなく、ドラビリンdoravirine ドラビリン（doravirine）doravirine（ドラビリン） とイスラトラビル islatravir イスラトラビル（islatravir） islatravir（イスラトラビル） への耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異） がない既治療の成人が対象。ラミブジンlamivudine ラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン） とエムトリシタビン emtricitabine エムトリシタビン（emtricitabine） emtricitabine（エムトリシタビン） の投与中の患者には禁忌である⁴。
• HIV-2には使えない。ドラビリンdoravirine ドラビリン（doravirine）doravirine（ドラビリン） を含むレジメンは、HIV-2の治療には選ばない。

主な臨床試験

• 有害事象による中止（96週）：DRIVE-AHEADでDOR/3TC/TDF群3%、エファビレンツefavirenz エファビレンツ（efavirenz）efavirenz（エファビレンツ） 群7%。DRIVE-FORWARDでドラビリン doravirine ドラビリン（doravirine） doravirine（ドラビリン） 群2%、ダルナビルdarunavirダルナビル（darunavir）darunavir（ダルナビル）/リトナビルritonavir リトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル） 群3%³。
• 脂質：48週のLDLコレステロール LDL cholesterol LDLコレステロール（LDL cholesterol） LDL cholesterol（LDLコレステロール） の変化は、DRIVE-FORWARDでドラビリン doravirine ドラビリン（doravirine） doravirine（ドラビリン） −4.6対ダルナビル darunavirダルナビル（darunavir） darunavir（ダルナビル）/リトナビルritonavir リトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル） +9.5 mg/dL、DRIVE-AHEADで−2.1対エファビレンツ efavirenz エファビレンツ（efavirenz） efavirenz（エファビレンツ） +8.3 mg/dL。LDLと非HDLでドラビリン doravirine ドラビリン（doravirine） doravirine（ドラビリン） が優れていたが、臨床的な利益は示されていない³。

用法・用量

• 成人にドラビリン doravirine ドラビリン（doravirine） doravirine（ドラビリン） として100 mgを1日1回、食事の有無にかかわらず経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する。必ず他の抗HIV薬 antiretroviral drug 抗HIV薬（antiretroviral drug） antiretroviral drug（抗HIV薬） と併用する¹。
• リファブチンrifabutin リファブチン（rifabutin）rifabutin（リファブチン） を併用するときは、100 mgを約12時間あけて1日2回に増量し、併用をやめたら1日1回に戻す。リファブチンrifabutin リファブチン（rifabutin）rifabutin（リファブチン） 300 mg反復投与 repeated administration 反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与） で単回のドラビリン doravirine ドラビリン（doravirine） doravirine（ドラビリン） 100 mgのAUCが0.50倍、C24hrが0.32倍に下がるが、ドラビリンdoravirine ドラビリン（doravirine）doravirine（ドラビリン） 100 mgを1日2回にするとAUC 1.03倍、C24hr 0.98倍まで回復した。

禁忌・注意

併用禁忌（強力なCYP3A誘導薬）

• ⚠️ 血中濃度が低下して治療効果が失われ、耐性が生じるおそれがある。リファンピシン600 mg反復投与 repeated administration 反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与） でドラビリン doravirine ドラビリン（doravirine） doravirine（ドラビリン） のAUCは0.12倍、C24hrは0.03倍まで下がる。結核の治療を要する患者では、ドラビリンdoravirine ドラビリン（doravirine）doravirine（ドラビリン） を選ばない。
• 成分への過敏症の既往がある患者にも投与しない（日本）。米国の禁忌欄は強力なCYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） のみ。
• 重篤な皮膚反応：米国添付文書は、ドラビリンdoravirine ドラビリン（doravirine）doravirine（ドラビリン） を含むレジメンでSJS/TENが市販後に報告され、ドラビリンdoravirine ドラビリン（doravirine）doravirine（ドラビリン） を含む2剤療法の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） で薬剤性過敏症症候群 drug-induced hypersensitivity syndrome 薬剤性過敏症症候群（drug-induced hypersensitivity syndrome） drug-induced hypersensitivity syndrome（薬剤性過敏症症候群） （DRESS）が報告されたと警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） する。痛みを伴う粘膜疹 mucosal eruption粘膜疹（mucosal eruption） mucosal eruption（粘膜疹）、進行する重い発疹、全身症状や好酸球増多を伴う発疹が出たら直ちに中止する。
• 免疫再構築症候群immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)免疫再構築症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)）immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)（免疫再構築症候群）に注意する。
• 妊娠・授乳：日本の電子添文は、妊婦は有益性が危険性を上回る場合のみ、授乳は避けさせる（HIV母児感染 mother-to-child transmission 母児感染（mother-to-child transmission） mother-to-child transmission（母児感染） の可能性があるため）。

副作用

• 1200 mg（推奨量の約4倍の最高濃度を与える用量）でQTc間隔に臨床的に有意な延長はなかった。

まとめ

• ドラビリンdoravirine ドラビリン（doravirine）doravirine（ドラビリン） ＝第2世代のNNRTI（ピリジノン型pyridinone-typeピリジノン型（pyridinone-type）pyridinone-type（ピリジノン型））。逆転写酵素の疎水性ポケット hydrophobic pocket 疎水性ポケット（hydrophobic pocket） hydrophobic pocket（疎水性ポケット） に非競合的 non-competitive 非競合的（non-competitive） non-competitive（非競合的） に結合し、K103N・Y181C・G190Aにも活性を保つ。HIV-2には効かない。
• 100 mgを1日1回、食事の有無を問わず、ブースターbooster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） 不要。主にCYP3A4で代謝される。
• 未治療者では、ダルナビルdarunavirダルナビル（darunavir）darunavir（ダルナビル）/リトナビルritonavir リトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル） やエファビレンツ efavirenz エファビレンツ（efavirenz） efavirenz（エファビレンツ） に非劣性non-inferiority非劣性（non-inferiority）non-inferiority（非劣性）で、脂質への影響が小さく、エファビレンツefavirenz エファビレンツ（efavirenz）efavirenz（エファビレンツ） より有害事象による中止が少ない。EACS 2025年版では推奨レジメンに含まれるが、迅速な治療開始rapid initiation of therapy 迅速な治療開始（rapid initiation of therapy）rapid initiation of therapy（迅速な治療開始） には向かず、開始前の遺伝子型検査 genotyping 遺伝子型検査（genotyping） genotyping（遺伝子型検査） が望ましい。
• 強力なCYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） （リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、セイヨウオトギリソウSt John's wort セイヨウオトギリソウ（St John's wort）St John's wort（セイヨウオトギリソウ） など）は併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）。リファブチンrifabutin リファブチン（rifabutin）rifabutin（リファブチン） は100 mgを1日2回に増量する。
• Y188Lなどで100倍超に感受性が下がり、他のNNRTIと交叉耐性 cross-resistance交叉耐性（cross-resistance） cross-resistance（交叉耐性）になりうる。NNRTIの乗り換えは成り立たない。
• 日本には切り替え用のドラビリンdoravirineドラビリン（doravirine）doravirine（ドラビリン）・イスラトラビルislatravir イスラトラビル（islatravir）islatravir（イスラトラビル） 配合錠（イドビンソIdovinsoイドビンソ（Idovinso）Idovinso（イドビンソ））がある。