トラベクテジン

🧠 全体像：トラベクテジン trabectedin トラベクテジン（trabectedin） trabectedin（トラベクテジン） は、カリブ海のホヤ（マングローブホヤ）から単離された海洋生物由来 natural/biological sources 生物由来（natural/biological sources） natural/biological sources（生物由来） の抗腫瘍薬 antineoplastic drug抗腫瘍薬（antineoplastic drug） antineoplastic drug（抗腫瘍薬）である。DNADNA（deoxyribonucleic acid）副溝に結合してグアニン guanine グアニン（guanine） guanine（グアニン） 残基にアダクトを作り二重螺旋 spiral (fracture line) 螺旋（spiral (fracture line)） spiral (fracture line)（螺旋） を曲げる、というアルキル化薬 alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬） とは一味違う結合様式でDNA修復・転写を狂わせる。⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） が5項目（横紋筋融解症rhabdomyolysis横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症）・好中球減少性敗血症・肝毒性・心筋症・血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出））と多く、投与そのものが儀式的——中心静脈 central vein 中心静脈（central vein） central vein（中心静脈） ラインから24時間かけて点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） し、投与前にはデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） を前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） する。適応は脂肪肉腫 Liposarcoma脂肪肉腫（Liposarcoma） Liposarcoma（脂肪肉腫）・平滑筋肉腫leiomyosarcoma 平滑筋肉腫（leiomyosarcoma）leiomyosarcoma（平滑筋肉腫） という軟部肉腫の主要2亜型（米国）に加え、EUEU（European Union）ではPLDとの併用でプラチナ製剤 platinum agent プラチナ製剤（platinum agent） platinum agent（プラチナ製剤） 感受性再発卵巣癌にも承認されている。骨腫瘍領域では、化学療法抵抗性chemotherapy resistance 化学療法抵抗性（chemotherapy resistance）chemotherapy resistance（化学療法抵抗性） の軟骨肉腫chondrosarcoma軟骨肉腫（chondrosarcoma）chondrosarcoma（軟骨肉腫）の中でも間葉性亜型で予備的なデータがある。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trabectedin'>トラベクテジン</span>（海洋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='zoono-'>動物由来</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='alkaloid'>アルカロイド</span>）を<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='central vein'>中心静脈</span>ラインから24時間かけて静注"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>副溝に結合し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanine'>グアニン</span>残基にアダクトを形成"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>二重<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spiral (fracture line)'>螺旋</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='major groove'>主溝</span>方向に曲げる"]
    C --> D["転写因子の結合・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='The HR repair pathway'>修復経路</span>（NER）を阻害"]
    D --> E["細胞周期の乱れ→細胞死"]

DNA副溝に結合してグアニン guanine グアニン（guanine） guanine（グアニン） 残基にアダクトを形成し二重螺旋 spiral (fracture line) 螺旋（spiral (fracture line)） spiral (fracture line)（螺旋） を主溝 major groove 主溝（major groove） major groove（主溝） 方向に曲げることで、転写因子やDNA修復経路 The HR repair pathway 修復経路（The HR repair pathway） The HR repair pathway（修復経路） に影響し細胞死に至らせる¹。カリブ海のホヤ（Ecteinascidia turbinata、マングローブホヤ）から単離された天然物で、海洋動物由来 zoono- 動物由来（zoono-） zoono-（動物由来） として初めて承認された医薬品である²。

適応

💡 切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）・転移例に薬物療法の選択肢が乏しい軟骨肉腫chondrosarcoma軟骨肉腫（chondrosarcoma）chondrosarcoma（軟骨肉腫）では、間葉性亜型でトラベクテジン trabectedin トラベクテジン（trabectedin） trabectedin（トラベクテジン） の予備的なデータがある。 通常型軟骨肉腫 chondrosarcoma 軟骨肉腫（chondrosarcoma） chondrosarcoma（軟骨肉腫） にはパゾパニブPazopanibパゾパニブ（Pazopanib）Pazopanib（パゾパニブ）が活性を示す一方、トラベクテジンtrabectedin トラベクテジン（trabectedin）trabectedin（トラベクテジン） が検討されるのは間葉性亜型で、いずれも確立した標準治療というより開発途上の選択肢である⁴。

用法・用量

⚠️ 中心静脈central vein 中心静脈（central vein）central vein（中心静脈） ラインが必須で、末梢静脈peripheral vein 末梢静脈（peripheral vein）peripheral vein（末梢静脈） からは投与しない。 血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） は組織壊死 tissue necrosis 組織壊死（tissue necrosis） tissue necrosis（組織壊死） を来し、デブリードマンdebridement デブリードマン（debridement）debridement（デブリードマン） を要することがある¹。

禁忌・注意

• ⚠️ 米国添付文書の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は5項目：横紋筋融解症 rhabdomyolysis横紋筋融解症（rhabdomyolysis） rhabdomyolysis（横紋筋融解症）・骨格筋毒性（死亡例を含む）、好中球減少性敗血症（致死的転帰の可能性）、肝毒性（肝不全を含む）、心筋症（心不全・致死的転帰）、血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） （組織壊死tissue necrosis組織壊死（tissue necrosis）tissue necrosis（組織壊死）・デブリードマンdebridement デブリードマン（debridement）debridement（デブリードマン） を要する）¹
• 肝毒性はほぼ必発。 血清アミノトランスフェラーゼ aminotransferase アミノトランスフェラーゼ（aminotransferase） aminotransferase（アミノトランスフェラーゼ） 上昇がほぼ全患者に生じ、正常上限upper limit of normal (ULN) 正常上限（upper limit of normal (ULN)）upper limit of normal (ULN)（正常上限） の5倍以上となる例が20〜50%に達する。静注後2〜5日で上昇が始まり5〜9日でピークに達し、3〜4週以内に基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） へ戻る一過性の経過をとる。黄疸を伴う臨床的肝障害はまれだが、既存肝疾患患者 hepatic patients 肝疾患患者（hepatic patients） hepatic patients（肝疾患患者） では敗血症・多臓器不全multiple organ failure (MOF) 多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全） のリスクが増す²
• 好中球減少はおよそ52〜69%に生じる高頻度の有害事象で、血算の定期評価が必要²
• 骨格筋毒性の評価にクレアチンキナーゼcreatine kinase (CK)クレアチンキナーゼ（creatine kinase (CK)）creatine kinase (CK)（クレアチンキナーゼ）を追跡する

副作用

まとめ

• トラベクテジンtrabectedin トラベクテジン（trabectedin）trabectedin（トラベクテジン） は海洋生物（マングローブホヤ）由来のDNA副溝結合薬で、グアニンguanine グアニン（guanine）guanine（グアニン） 残基にアダクトを形成し転写・DNA修復を阻害して細胞死を誘導する。
• 米国では脂肪肉腫 Liposarcoma脂肪肉腫（Liposarcoma） Liposarcoma（脂肪肉腫）・平滑筋肉腫leiomyosarcoma 平滑筋肉腫（leiomyosarcoma）leiomyosarcoma（平滑筋肉腫） （アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） 後）の単剤療法 monotherapy単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法）、EU・英国ではこれに加えPLD併用によるプラチナ製剤 platinum agent プラチナ製剤（platinum agent） platinum agent（プラチナ製剤） 感受性再発卵巣癌に承認されている。
• 骨腫瘍領域では化学療法抵抗性 chemotherapy resistance 化学療法抵抗性（chemotherapy resistance） chemotherapy resistance（化学療法抵抗性） の軟骨肉腫 chondrosarcoma 軟骨肉腫（chondrosarcoma） chondrosarcoma（軟骨肉腫） のうち間葉性亜型で予備的なデータがある。
• 中心静脈central vein 中心静脈（central vein）central vein（中心静脈） ラインからの24時間点滴 intravenous drip infusion (IV infusion)点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）・デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） 前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） という投与様式と、横紋筋融解症rhabdomyolysis横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症）・好中球減少性敗血症・肝毒性・心筋症・血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） という5項目の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） が特徴で、肝毒性・骨髄抑制は高頻度でほぼ必発に近い。