多発性内分泌腫瘍症（MEN）／カルチノイド症候群

🧠 全体像：MEN-1とMEN-2は侵される臓器の組み合わせで区別する——MEN-1は3つのP（副甲状腺・下垂体・膵島islet膵島（islet）islet（膵島））、MEN-2AとMEN-2Bはいずれも甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）＋褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）を共有しつつ、副甲状腺過形成の有無とマルファン様体型marfanoid habitusマルファン様体型（marfanoid habitus）marfanoid habitus（マルファン様体型）・粘膜神経腫mucosal neuroma粘膜神経腫（mucosal neuroma）mucosal neuroma（粘膜神経腫）の有無で分岐する。カルチノイド症候群carcinoid syndromeカルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群）は腫瘍が出すセロトニン・カリクレインkallikreinカリクレイン（kallikrein）kallikrein（カリクレイン）の全身作用systemic effect全身作用（systemic effect）systemic effect（全身作用）として理解する。

多発性内分泌腫瘍症

概要

• 複数の内分泌臓器の増殖性病変（過形成、腺腫、癌）を来す遺伝性疾患群disease group疾患群（disease group）disease group（疾患群）。
• 散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性の内分泌腫瘍と比べ、MEN腫瘍は：
  • より若年で発症。
  • しばしば多巣性。
  • 過形成が先行。
  • より進行性。

MEN-1（Wermer症候群）

遺伝

• 常染色体優性。
• 11q13のMEN-1遺伝子の変異。
• MEN-1 ＝ 腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）、メニンmeninメニン（menin）menin（メニン）タンパクをコード。
• メニンmeninメニン（menin）menin（メニン）はAKT誘導性inducibility誘導性（inducibility）inducibility（誘導性）チロシンキナーゼを下方制御downregulation下方制御（downregulation）downregulation（下方制御） → 増殖を抑制。
• メニンmeninメニン（menin）menin（メニン）の喪失 → 制御不能な増殖。

侵される臓器 —「3つのP」

1. 副甲状腺過形成 → 原発性副甲状腺機能亢進症primary hyperparathyroidism, PHPT原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT）primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症）（第1の病態）。
2. 下垂体腺腫pituitary adenoma下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫） → プロラクチノーマProlactinomaプロラクチノーマ（Prolactinoma）Prolactinoma（プロラクチノーマ）（第1位）またはGH産生腺腫。
3. 膵島細胞腫瘍pancreatic islet cell tumours膵島細胞腫瘍（pancreatic islet cell tumours）pancreatic islet cell tumours（膵島細胞腫瘍）：
   • MEN-1の主要死因。
   • 進行性、転移する。
   • 機能性腫瘍：
     • ガストリノーマgastrinomaガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ） → Zollinger-Ellison症候群（多発性・反復性の消化性潰瘍）。
     • インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ） → 低血糖。

MEN-2（MEN-2）

遺伝

• すべての型がRETプロト癌遺伝子proto-oncogeneプロト癌遺伝子（proto-oncogene）proto-oncogene（プロト癌遺伝子）の活性化変異activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)）activating variant (mutation)（活性化変異）を共有（10q11.2）。
• 常染色体優性。

MEN-2A

• 副甲状腺過形成 → 原発性副甲状腺機能亢進症primary hyperparathyroidism, PHPT原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT）primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症）。
• 両側性の甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）（傍濾胞C細胞parafollicular C cell傍濾胞C細胞（parafollicular C cell）parafollicular C cell（傍濾胞C細胞） → カルシトニン）。
• 両側性の褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）。

MEN-2B

• 粘膜神経腫mucosal neuroma粘膜神経腫（mucosal neuroma）mucosal neuroma（粘膜神経腫）（口唇、舌、消化管）。
• 甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）（2Aより進行性）。
• 褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）。
• 腸神経節腫intestinal ganglioneuroma腸神経節腫（intestinal ganglioneuroma）intestinal ganglioneuroma（腸神経節腫）。
• マルファン様体型marfanoid habitusマルファン様体型（marfanoid habitus）marfanoid habitus（マルファン様体型）（高身長tall stature高身長（tall stature）tall stature（高身長）、長い四肢）。
• 副甲状腺病変なし。

MEN比較表

カルチノイド症候群

定義

• カルチノイド症候群carcinoid syndromeカルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） ＝ カルチノイド腫瘍carcinoid tumoursカルチノイド腫瘍（carcinoid tumours）carcinoid tumours（カルチノイド腫瘍）が血流に分泌する化学物質chemical substance化学物質（chemical substance）chemical substance（化学物質）が全身症状を起こす。
• カルチノイド腫瘍carcinoid tumoursカルチノイド腫瘍（carcinoid tumours）carcinoid tumours（カルチノイド腫瘍） ＝ ホルモンを産生する緩徐増殖の神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）。
• 最多部位：消化管（特に小腸 ＝ 回腸）、次いで肺。
• 消化管カルチノイドcarcinoid tumorカルチノイド（carcinoid tumor）carcinoid tumor（カルチノイド）の多くは肝に転移して初めて有症状（肝は通常ホルモンを不活化するが、転移はこのフィルターbarrierフィルター（barrier）barrier（フィルター）を回避）。
  • 肺カルチノイドcarcinoid tumorカルチノイド（carcinoid tumor）carcinoid tumor（カルチノイド）は肝転移liver metastasis肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移）なしに症候群を起こす（体循環へ直接排流）。

病態生理

• 腫瘍がセロトニン（5-HT）＋カリクレインkallikreinカリクレイン（kallikrein）kallikrein（カリクレイン）を分泌。
• セロトニン：蠕動亢進 → 液体吸収の時間短縮 → 下痢。
• カリクレインkallikreinカリクレイン（kallikrein）kallikrein（カリクレイン） → ブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン） → 血管拡張 → 紅潮flushing紅潮（flushing）flushing（紅潮）。
• 慢性的chronic慢性的（chronic）chronic（慢性的）なセロトニン/5-HIAA曝露 → 右心系right heart (right-sided)右心系（right heart (right-sided)）right heart (right-sided)（右心系）弁の線維化。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carcinoid tumours'>カルチノイド腫瘍</span>(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuroendocrine tumor, NET'>神経内分泌腫瘍</span>)"] --> B["セロトニン(5-HT)分泌"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kallikrein'>カリクレイン</span>分泌"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal peristalsis'>腸管蠕動</span>亢進"]
    D --> E["下痢"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>産生"]
    F --> G["血管拡張"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flushing'>紅潮</span>"]
    B --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic'>慢性的</span>な曝露"]
    I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='right heart (right-sided)'>右心系</span>弁の線維化"]

臨床像

• 発作性の紅潮flushing紅潮（flushing）flushing（紅潮）（顔、頸部）。
• 下痢＋腹部の差し込み（colicky pain）。
• 右心不全（弁の線維化による三尖弁逆流tricuspid regurgitation三尖弁逆流（tricuspid regurgitation）tricuspid regurgitation（三尖弁逆流）＋肺動脈狭窄pulmonary stenosis肺動脈狭窄（pulmonary stenosis）pulmonary stenosis（肺動脈狭窄）、チアノーゼ）。
• 気管支収縮bronchoconstriction気管支収縮（bronchoconstriction）bronchoconstriction（気管支収縮）（喘鳴、喘息様）。
• 時に黄疸（肝転移liver metastasis肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移））＋浮腫。

診断

• 尿中5-HIAA増加（5-ヒドロキシインドール酢酸5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)）5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)（5-ヒドロキシインドール酢酸） ＝ セロトニン代謝物）。
• 腫瘍局在にCT/オクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）スキャン。

治療

• オクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）（ソマトスタチンアナログsomatostatin analogソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ））— セロトニン放出を抑制。
• 外科的切除。

💡 ポイント： MEN-1（Wermer） ＝ MEN1multiple endocrine neoplasia type 1MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1）multiple endocrine neoplasia type 1（MEN1）/メニンmeninメニン（menin）menin（メニン）、3つのP ＝ Parathyroid過形成＋Pituitary腺腫＋Pancreatic島（ガストリノーマgastrinomaガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ）、インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ））、膵腫瘍 ＝ 主要死因。MEN-2A（Sipple） ＝ RET、副甲状腺＋甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）＋褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）。MEN-2B ＝ RET、粘膜神経腫mucosal neuroma粘膜神経腫（mucosal neuroma）mucosal neuroma（粘膜神経腫）＋甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）＋褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）＋マルファン様体型marfanoid habitusマルファン様体型（marfanoid habitus）marfanoid habitus（マルファン様体型）（副甲状腺なし）。すべてAD。カルチノイド症候群carcinoid syndromeカルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） ＝ 神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）、第1部位回腸、症候群には肝転移liver metastasis肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移）（消化管）または肺原発が必要、セロトニン＋カリクレインkallikreinカリクレイン（kallikrein）kallikrein（カリクレイン）分泌 → 紅潮flushing紅潮（flushing）flushing（紅潮）＋下痢＋右心不全＋気管支収縮bronchoconstriction気管支収縮（bronchoconstriction）bronchoconstriction（気管支収縮）、診断は尿中5-HIAA増加、治療はオクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）。

まとめ

• MEN-1（Wermer症候群Wermer syndromeWermer症候群（Wermer syndrome）Wermer syndrome（Wermer症候群））はMEN1multiple endocrine neoplasia type 1MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1）multiple endocrine neoplasia type 1（MEN1）遺伝子（メニンmeninメニン（menin）menin（メニン））の変異による常染色体優性疾患で、副甲状腺過形成・下垂体腺腫pituitary adenoma下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫）・膵島細胞腫瘍pancreatic islet cell tumours膵島細胞腫瘍（pancreatic islet cell tumours）pancreatic islet cell tumours（膵島細胞腫瘍）（主要死因）の3つのPを侵す。
• MEN-2A・MEN-2BはいずれもRETプロト癌遺伝子proto-oncogeneプロト癌遺伝子（proto-oncogene）proto-oncogene（プロト癌遺伝子）の変異による常染色体優性疾患で、甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）＋褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）を共有する。
• MEN-2Aは副甲状腺過形成を伴うが、MEN-2Bは粘膜神経腫mucosal neuroma粘膜神経腫（mucosal neuroma）mucosal neuroma（粘膜神経腫）＋マルファン様体型marfanoid habitusマルファン様体型（marfanoid habitus）marfanoid habitus（マルファン様体型）を伴い副甲状腺病変を欠く。
• カルチノイド症候群carcinoid syndromeカルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群）は神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）がセロトニンとカリクレインkallikreinカリクレイン（kallikrein）kallikrein（カリクレイン）を分泌することで生じ、下痢・紅潮flushing紅潮（flushing）flushing（紅潮）・右心不全・気管支収縮bronchoconstriction気管支収縮（bronchoconstriction）bronchoconstriction（気管支収縮）を来す。
• 消化管カルチノイドcarcinoid tumorカルチノイド（carcinoid tumor）carcinoid tumor（カルチノイド）は肝転移liver metastasis肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移）がなければ症候群を起こさないが、肺カルチノイドcarcinoid tumorカルチノイド（carcinoid tumor）carcinoid tumor（カルチノイド）は体循環へ直接排流するため肝転移liver metastasis肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移）なしに発症しうる。