Internal Medicine · E-07

神経内分泌腫瘍

Neuroendocrine tumors

前提：病態: 多発性内分泌腫瘍症（MEN）／カルチノイド症候群膵腫瘍（外分泌・内分泌）
前提：正常: 消化管における調節：腸管神経系と消化管ホルモングルカゴン分泌とその調節。低血糖から保護する内分泌機構
疾患: カルチノイド症候群・神経内分泌腫瘍（ゾリンジャー・エリソン症候群、インスリノーマを含む）多発性内分泌腫瘍症
検査値: 5-ヒドロキシインドール酢酸 Cペプチドカルシウム負荷試験クロモグラニンA セクレチン刺激試験プロインスリン選択的動脈内カルシウム刺激試験
画像所見: ソマトスタチン受容体イメージング異所性ACTH産生腫瘍の局在画像
スコア: Krenningスコア

🧠 全体像：神経内分泌腫瘍群neuroendocrine neoplasm, NEN神経内分泌腫瘍群（neuroendocrine neoplasm, NEN）neuroendocrine neoplasm, NEN（神経内分泌腫瘍群）は、まず「分化度differentiation分化度（differentiation）differentiation（分化度）と増殖能proliferation増殖能（proliferation）proliferation（増殖能）」「機能性か非機能性non-functional非機能性（non-functional）non-functional（非機能性）か」「原発部位と病期」の3軸で捉える。ホルモン症候群を安定化しつつ、病理と全身画像で腫瘍そのものを治療する。

神経内分泌腫瘍の枠組み

神経内分泌細胞neuroendocrine cell神経内分泌細胞（neuroendocrine cell）neuroendocrine cell（神経内分泌細胞）は神経性刺激を受けてペプチドやアミンを分泌する。神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）は消化管・膵に多く、次いで肺に多いが、ほぼ全身から発生し得る。

分類軸	区分	学習上の意味
分化度differentiation分化度（differentiation）differentiation（分化度）	高分化NET／低分化神経内分泌癌neuroendocrine carcinoma, NEC低分化神経内分泌癌（neuroendocrine carcinoma, NEC）neuroendocrine carcinoma, NEC（低分化神経内分泌癌）	生物学的挙動と治療が大きく異なる
増殖能proliferation増殖能（proliferation）proliferation（増殖能）	Ki-67指数Ki-67 indexKi-67指数（Ki-67 index）Ki-67 index（Ki-67指数）と核分裂mitosis核分裂（mitosis）mitosis（核分裂）数によるG1・G2・G3	グレードは悪性度、病期は広がりであり別概念
ホルモン症候群	機能性／非機能性non-functional非機能性（non-functional）non-functional（非機能性）	機能性では小さくても重い全身症状を起こす
解剖学的広がり	局所／リンパ節／遠隔転移	切除可能性resectability切除可能性（resectability）resectability（切除可能性）と全身治療を決める

消化管・膵NETでは概ね、G1はKi-67 <3%、G2は3～20%、G3は>20%である。高分化NET G3と低分化NECはいずれもKi-67 >20%になり得るため、Ki-67だけでなく形態を併せて判定する。混合型は神経内分泌・非神経内分泌混合腫瘍（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm：MiNEN）と呼ぶ。肺などでは臓器別WHO分類が異なるため、この閾値を機械的に流用しない。

診断の流れ

flowchart TD
    A["局所症状・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='incidentaloma'>偶発腫</span>瘤<br>またはホルモン症候群"] --> B["症候に対応した生化学検査"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='histology'>組織診</span>断<br>形態・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptophysin'>シナプトフィジン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chromogranin'>クロモグラニン</span>・Ki-67"]
    C --> D["造影CT／MRIで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary tumor'>原発巣</span>と病期評価"]
    D --> E["高分化・受容体発現が見込まれる<br>68Ga-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DOTATATE'>DOTATATE</span>などSSTR-PET/CT"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resectability'>切除可能性</span>と全身治療を<br>多職種で決定"]

クロモグラニンAchromogranin AクロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）（chromogranin A：CgA）は補助的腫瘍マーカーtumor markers腫瘍マーカー（tumor markers）tumor markers（腫瘍マーカー）だが、プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPIプロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬）、腎機能低下、萎縮性胃炎atrophic gastritis萎縮性胃炎（atrophic gastritis）atrophic gastritis（萎縮性胃炎）でも上昇し、カルチノイド症候群carcinoid syndromeカルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群）の有無を判別できない。単独で診断・治療効果判定をしない。

機能性NETの比較

腫瘍・症候群	主な分泌物	典型所見typical finding典型所見（typical finding）typical finding（典型所見）	主な確認検査confirmatory test確認検査（confirmatory test）confirmatory test（確認検査）
カルチノイド症候群carcinoid syndromeカルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群）	セロトニンなど	発作性紅潮flushing紅潮（flushing）flushing（紅潮）、水様性下痢、気管支攣縮bronchospasm気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮）、右心系right heart (right-sided)右心系（right heart (right-sided)）right heart (right-sided)（右心系）弁膜症	24時間尿または血漿5-HIAA
インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）	インスリン	空腹時低血糖fasting hypoglycemia空腹時低血糖（fasting hypoglycemia）fasting hypoglycemia（空腹時低血糖）、体重増加、発汗、動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）、意識障害	低血糖時のインスリン、Cペプチド、プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）
ガストリノーマgastrinomaガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ）	ガストリンgastrinガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン）	難治性・多発性消化性潰瘍、逆流、下痢、脂肪便steatorrhea脂肪便（steatorrhea）steatorrhea（脂肪便）	空腹時ガストリンgastrinガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン）と胃内pH
グルカゴノーマglucagonomaグルカゴノーマ（glucagonoma）glucagonoma（グルカゴノーマ）	グルカゴン	糖尿病、壊死性遊走性紅斑necrolytic migratory erythema壊死性遊走性紅斑（necrolytic migratory erythema）necrolytic migratory erythema（壊死性遊走性紅斑）、体重減少、血栓症	グルカゴン、画像、病理
VIPオーマVIPomaVIPオーマ（VIPoma）VIPoma（VIPオーマ）	血管作動性腸管ペプチドvasoactive intestinal peptide, VIP血管作動性腸管ペプチド（vasoactive intestinal peptide, VIP）vasoactive intestinal peptide, VIP（血管作動性腸管ペプチド）	大量水様性下痢、低K血症、低胃酸	VIP、脱水・電解質評価
ソマトスタチノーマsomatostatinomaソマトスタチノーマ（somatostatinoma）somatostatinoma（ソマトスタチノーマ）	ソマトスタチン	糖尿病、胆石、脂肪便steatorrhea脂肪便（steatorrhea）steatorrhea（脂肪便）、体重減少	ソマトスタチン、画像、病理

非機能性non-functional非機能性（non-functional）non-functional（非機能性）NETは全体の多数を占め、腫瘤増大による疼痛、閉塞、出血、黄疸、転移、体重減少などで発見される。

カルチノイド症候群

消化管由来のセロトニンは通常、門脈から肝臓へ入り初回通過first-pass初回通過（first-pass）first-pass（初回通過）で不活化される。そのため典型的カルチノイド症候群carcinoid syndromeカルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群）は肝転移liver metastasis肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移）後に生じやすい。ただし、気管支・卵巣原発や大量分泌では肝転移liver metastasis肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移）がなくても全身循環systemic circulation全身循環（systemic circulation）systemic circulation（全身循環）へ到達し得る。

flowchart TD
    A["NETからセロトニンなどを分泌"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic metabolism (liver metabolism)'>肝代謝</span>を回避して<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic circulation'>全身循環</span>へ"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flushing'>紅潮</span>・下痢・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchospasm'>気管支攣縮</span>"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='right heart (right-sided)'>右心系</span>内膜の線維化"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tricuspid regurgitation'>三尖弁逆流</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonic valve stenosis'>肺動脈弁狭窄</span>"]

5-ヒドロキシインドール酢酸5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)）5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)（5-ヒドロキシインドール酢酸）（5-hydroxyindoleacetic acid：5-HIAA）はセロトニン代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）である。24時間尿では保存条件に従い、食事・薬剤による偽陽性／偽陰性を確認する。
心症状、高値の5-HIAA、肝転移liver metastasis肝転移（liver metastasis）liver metastasis（肝転移）があれば心エコーでカルチノイド心疾患carcinoid heart diseaseカルチノイド心疾患（carcinoid heart disease）carcinoid heart disease（カルチノイド心疾患）を評価する。
症候コントロールの第一選択は長時間作用型ソマトスタチンアナログsomatostatin analogue, SSA長時間作用型ソマトスタチンアナログ（somatostatin analogue, SSA）somatostatin analogue, SSA（長時間作用型ソマトスタチンアナログ）で、オクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）またはランレオチドlanreotideランレオチド（lanreotide）lanreotide（ランレオチド）を用いる。腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）に応じて手術、肝局所治療、分子標的薬、化学療法、ペプチド受容体放射性核種療法peptide receptor radionuclide therapy, PRRTペプチド受容体放射性核種療法（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT）peptide receptor radionuclide therapy, PRRT（ペプチド受容体放射性核種療法）などを組み合わせる。

カルチノイドクリーゼ

カルチノイドクリーゼcarcinoid crisisカルチノイドクリーゼ（carcinoid crisis）carcinoid crisis（カルチノイドクリーゼ）は、手術、麻酔、腫瘍操作、塞栓術などを契機に、著しい血圧変動、紅潮flushing紅潮（flushing）flushing（紅潮）、高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）、気管支攣縮bronchospasm気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮）、不整脈から循環虚脱circulatory collapse循環虚脱（circulatory collapse）circulatory collapse（循環虚脱）へ至る緊急病態である。

⚠️ 酸素化、輸液、昇圧薬vasopressor昇圧薬（vasopressor）vasopressor（昇圧薬）、気道管理を直ちに行う。静注オクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）は併用されることがあるが、初期治療としての有効性は一貫せず、これのみに依存しない。誘因と循環・呼吸不全を同時に治療する。¹ 高リスク処置の周術期計画はNETに習熟したチームで立てる。

ガストリノーマ

ガストリノーマgastrinomaガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ）は十二指腸または膵に多く、若年・多発例では多発性内分泌腫瘍症1型multiple endocrine neoplasia type 1多発性内分泌腫瘍症1型（multiple endocrine neoplasia type 1）multiple endocrine neoplasia type 1（多発性内分泌腫瘍症1型）（multiple endocrine neoplasia type 1：MEN1multiple endocrine neoplasia type 1MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1）multiple endocrine neoplasia type 1（MEN1））を考える。胃酸過分泌によりZollinger-Ellison症候群を生じる。

空腹時ガストリンgastrinガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン） >1,000 pg/mLかつ胃内pH ≤2なら強く支持される。
高ガストリン血症hypergastrinemia高ガストリン血症（hypergastrinemia）hypergastrinemia（高ガストリン血症）はPPI、萎縮性胃炎atrophic gastritis萎縮性胃炎（atrophic gastritis）atrophic gastritis（萎縮性胃炎）、腎機能低下でも起こる。PPI中止は潰瘍・出血を招き得るため、専門管理下で評価する。
判断困難例では胃内pH、分泌刺激試験、CT／MRI、SSTR-PET/CTを組み合わせる。
高用量PPIで酸分泌acid secretion酸分泌（acid secretion）acid secretion（酸分泌）を確実に抑え、散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性で切除可能resectable切除可能（resectable）resectable（切除可能）なら外科切除を検討する。進行例ではSSAや腫瘍指向治療を組み合わせる。

インスリノーマ

ウィップルの三徴Whipple's triadウィップルの三徴（Whipple's triad）Whipple's triad（ウィップルの三徴）は、低血糖に一致する症状、血漿ブドウ糖plasma glucose血漿ブドウ糖（plasma glucose）plasma glucose（血漿ブドウ糖）低値、ブドウ糖補給による改善である。交感神経症状は発汗・振戦・動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）、神経糖欠乏症状neuroglycopenic symptoms神経糖欠乏症状（neuroglycopenic symptoms）neuroglycopenic symptoms（神経糖欠乏症状）は複視Diplopia複視（Diplopia）Diplopia（複視）、異常行動、痙攣、失神などとして現れる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Whipple&#39;s triad'>ウィップルの三徴</span>"] --> B["監視下<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fasting test'>絶食試験</span><br>多くは48時間以内に診断、必要時は72時間まで"]
    B --> C["症候性低血糖時に同時採血"]
    C --> D["ブドウ糖低値<br>インスリン・Cペプチド・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proinsulin'>プロインスリン</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inappropriately elevated'>不適切高値</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfonylurea'>スルホニル尿素薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='meglitinide'>グリニド薬</span>を除外"]
    E --> F["CT・MRI・内視鏡USなどで局在診断"]

監視下絶食試験fasting test絶食試験（fasting test）fasting test（絶食試験）では診断例の大半が48時間以内に基準を満たすが、必要に応じて72時間まで継続する。² 局在診断は生化学的診断biochemical diagnosis生化学的診断（biochemical diagnosis）biochemical diagnosis（生化学的診断）の後に行う。切除可能resectable切除可能（resectable）resectable（切除可能）例は手術が根治治療curative therapy根治治療（curative therapy）curative therapy（根治治療）で、待機elective待機（elective）elective（待機）中または切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）例ではジアゾキシドdiazoxideジアゾキシド（diazoxide）diazoxide（ジアゾキシド）、栄養調整、症例に応じたSSAなどで低血糖を防ぐ。

多発性内分泌腫瘍症

病型	原因	中心となる腫瘍	重要な関連病変
MEN1	`MEN1`遺伝子／メニンmeninメニン（menin）menin（メニン）、常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）	原発性副甲状腺機能亢進症primary hyperparathyroidism, PHPT原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT）primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症）	膵・十二指腸NET、下垂体腫瘍
MEN2A	RET病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）、常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）	甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）	褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）、原発性副甲状腺機能亢進症primary hyperparathyroidism, PHPT原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT）primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症）
MEN2B	RET病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）、常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）	甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）	褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）、粘膜神経腫mucosal neuroma粘膜神経腫（mucosal neuroma）mucosal neuroma（粘膜神経腫）、マルファン様体型marfanoid habitusマルファン様体型（marfanoid habitus）marfanoid habitus（マルファン様体型）

MEN1multiple endocrine neoplasia type 1MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1）multiple endocrine neoplasia type 1（MEN1）では副甲状腺、膵・十二指腸NET、下垂体を系統的に評価し、病変ごとに内科・外科治療surgery外科治療（surgery）surgery（外科治療）を選ぶ。
MEN2では遺伝学的検査と家族評価を行い、RETバリアント別の時期に予防的または治療的therapeutic治療的（therapeutic）therapeutic（治療的）甲状腺全摘total thyroidectomy甲状腺全摘（total thyroidectomy）total thyroidectomy（甲状腺全摘）を検討する。
⚠️ MEN2で手術を計画するときは、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）を先に除外し、存在すれば原則として甲状腺・副甲状腺手術より先にα遮断と副腎治療を行う。

まとめ

NENは分化度differentiation分化度（differentiation）differentiation（分化度）・グレード、機能性、原発部位・病期を分けて評価する。
機能性NETは生化学診断を先に確立し、画像で局在・病期を決める。
カルチノイドクリーゼcarcinoid crisisカルチノイドクリーゼ（carcinoid crisis）carcinoid crisis（カルチノイドクリーゼ）と低血糖は緊急性が高く、症候安定化と腫瘍治療を並行する。
MEN2では褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）を先に扱うという治療順序が安全上重要である。

出典

1.Comparison of Octreotide and Vasopressors as First-Line Treatment for Intraoperative Carcinoid Crisis（Annals of Surgical Oncology・2024）カルチノイドクリーゼの初期治療ではオクトレオチド単独に依存せず昇圧薬を優先する閲覧 2026-08-09
2.Forty-eight-hour fast: the diagnostic test for insulinoma（The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism・2000）インスリノーマの監視下絶食試験では診断例の大半が48時間以内に基準を満たす閲覧 2026-08-09